Variantele din ttc25 afectează trăsătura autistă la pacienții cu tulburare de spectru autist și

variantele

  • Subiecte
  • rezumat
  • Introducere
  • Materiale și metode
  • Eșantion de descoperire
  • Genotipare
  • analiza statistică
  • Analiza bioinformatică.
  • Mostre de replicare
  • Consorțiul de genomică psihiatrică (PGC)
  • Studiu familial Erasmus Rucphen (ERF)
  • Rezultate
  • Analiza urmăririi
  • Discuţie
  • Informatie suplimentara
  • Documente Word
  • Informatie suplimentara

Subiecte

  • Tulburări ale spectrului autist
  • Studii de asociere la nivel de genom

rezumat

Introducere

Tulburarea din spectrul autist (TSA) este o tulburare neurodezvoltare caracterizată prin deficite de comunicare socială și interacțiune socială și tipare restrânse și repetitive de activități și comportament cu debut precoce de dezvoltare. 1 Cu toate acestea, TSA este un diagnostic psihiatric bazat pe criterii clinice, iar severitatea acestor caracteristici poate fi măsurată ca trăsături cantitative care reprezintă un continuum care se extinde la populația generală, cu TSA la capătul extrem al distribuției. 2 Alte caracteristici asociate, dar nu fundamentale, sunt dizabilitatea intelectuală, tulburarea de deficit de atenție și comorbiditățile medicale. 3 Prevalența ASD este estimată la 62/10 000 4, cu un raport dintre băieți și fete de

Deși efectul individual al variantelor comune este modest, efectul combinat al acestora poate fi substanțial. 25 În acest studiu, pe lângă evaluarea efectului variantelor unice în ASD, am evaluat efectul comun al mai multor variante unice într-o genă într-o analiză de asociere bazată pe gene la nivelul genomului la pacienții cu ASD dintr-o cohortă belgiană flamandă care au fost genotipate într-o matrice densă de genotipare.

Materiale și metode

Prezentarea generală a proiectării studiului și a fluxului de lucru sunt ilustrate în figura suplimentară S1.

Eșantion de descoperire

Eșantionul de descoperire a constat din 160 de familii flamande belgiene nucleare (657 de persoane; Tabel suplimentar S2). Familiile au fost recrutate pentru a participa la studiul prospectiv prin Centrul de experți pentru autism (RCT) din Leuven. Toți probanții s-au văzut de mai multe ori ca parte a programului lor de îngrijire clinică la RCT înainte de recrutare. Familiile au fost rugate să participe dacă a existat cel puțin un copil cu un diagnostic de TSA nesindromic de origine necunoscută după un studiu genetic clinic. Din cele 160 de familii, 55 erau multiplex (doi sau mai mulți frați cu TSA) și 105 erau simpli. În șase familii, tatăl fusese diagnosticat și cu TSA, astfel încât erau 77,7% dintre bărbații afectați și 22,3% dintre femeile afectate cu un raport bărbat-femeie de 3,5: 1. Dintre acestea, 88,4% aveau inteligență normală și mare, în timp ce 11,6% au avut dizabilități intelectuale ușoare, moderate sau severe.

Diagnosticul de TSA a fost făcut de o echipă multidisciplinară din Leuven RCT în conformitate cu criteriile DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000). În plus, participanții au fost evaluați pentru trăsătura autistică cantitativă utilizând versiunea olandeză a Scării de răspuns social (SRS) și a scalei de răspuns social pentru adulți (SRS-A) concepută pentru a măsura deficiența socială asociată cu ASD pe o gamă largă de severitate. Au fost obținute 31, 32 de chestionare complete pentru 490 probandi, părinți și frați. Dintre pacienții afectați care aveau scorul SRS disponibil, majoritatea aveau inteligență normală și înaltă (86%). Pentru toți participanții, primim un consimțământ informat în scris. Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de Etică Medicală al Spitalelor Universitare din Leuven.

Genotipare

Genotiparea a 657 de indivizi din cohorta de descoperire a fost efectuată la Centrul pentru Genetică Umană din KU Leuven, Belgia, folosind HumanOmni2.5-8 BeadChip, care conține mai mult de 2,3 milioane de polimorfisme unice nucleotidice comune (SNP) și mai puține Proiecte genomice frecvente 1000 (frecvență alelă minoră> 2,5%). Apelul SNP a fost efectuat în Genome Studio 2011.1 folosind modulul de genotipare v1.9. Markerii cu o rată de apel -7) au fost eliminați din analiză. Eșantioane cu o rată de apel scăzută (ref. 33) pentru a identifica inconsecvențele mendeliene, care au fost ulterior definite ca lipsă.

analiza statistică

Mostre de replicare

Consorțiul de genomică psihiatrică (PGC)

S-a făcut o căutare a principalelor constatări ale analizelor cu o singură variantă a fenotipului ASD binar și a trăsăturii autiste cantitative în ultimele PGC GWAS. Acest set de date constă dintr-un total de 6.495 triouri părinte-copil care îndeplineau criteriile de diagnostic pentru TSA și aveau disponibile date SNP la nivelul întregului genom (//www.med.unc.edu/pgc).

Studiu familial Erasmus Rucphen (ERF)

Replicarea analizei genetice a trăsăturii autistice cantitative a fost efectuată în studiul ERF, deoarece 1250 de participanți la această cohortă au fost evaluați pentru trăsătura autistică cantitativă utilizând testul Baron-Cohen Autism Spectrum Quotient (AQ) și obține jumătate din acești participanți (n = 615) au fost secvențiate, oferind astfel o rezoluție mai mare la nivel genetic. Persoanele ale căror exome au fost secvențiate au fost selectate pe baza informațiilor de fenotip de bună calitate pe o gamă largă de subiecți și, prin urmare, aleatorii în ceea ce privește scorurile AQ (tabelul suplimentar S2). ERF este o cohortă familială care provine din 22 de cupluri și se întinde pe 23 de generații. 41, 42 Studiul ERF a fost aprobat de Comitetul de etică medicală Erasmus MC, care este constituit în conformitate cu OMM (Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen). Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții la studiu.