Sindromul ovarului polichistic și revizuirea literaturii cancerului endometrial - Medwave
Acest text complet este transcrierea editată și revizuită a unei prelegeri susținute în cadrul cursului și seminariilor teoretice oncologice de bază, organizat de Centrul de Oncologie Preventivă din U. Chile în perioada 6 aprilie - 10 august 2005. Director: Dr. Josй Manuel Ojeda.
Introducere
Uterul uman, în special compartimentul endometrial, este unul dintre țesuturile a căror funcție este reglementată în principal de steroizi circulanți de origine ovariană. Într-adevăr, în timpul fazei foliculare ovariene (sau fază proliferativă în endometru), estradiolul (E2) produs de foliculii în curs de dezvoltare induce proliferarea celulară în endometru, iar după ovulație, progesteronul (P4) produs de corpul galben (faza luteală), promovează diferențierea celulelor endometriale (faza secretorie) (Figura 1).
figura 1. Ciclul ovarian și menstrual uman
Prin urmare, în situațiile endocrino-metabolice asociate cu anomalii ale concentrației în sânge a unor hormoni și proteine, cum este cazul Sindromului ovarian polichistic (SOP), procesele care apar în endometru și modul în care celulele răspund la stimulii biologici modificați, poate fi afectat.
Caracteristici generale ale sindromului ovarian polichistic
SOP este una dintre patologiile cel mai frecvent legate de infertilitate și avort recurent. Este o tulburare foarte răspândită la femeile aflate la vârsta fertilă, afectând între 5 și 10% din acest grup de femei (1). Se caracterizează prin hiperandrogenism funcțional, pe lângă neregularitățile menstruale și hiperinsulinemia asociată cu rezistența la insulină, la 50% până la 60% dintre pacienții cu PCOS (2). Mai mult, la pacienții cu PCOS, nu numai nivelurile serice de androgeni sunt crescute, ci și nivelurile de estrogen, în timp ce nivelurile de P4 sunt reduse (3). Hipersecreția de insulină, împreună cu supraexprimarea enzimei P450cl7 (responsabilă pentru sinteza androgenului în celulele tecale ale foliculului ovarian), crește androgenii intraovarieni și dezvoltarea foliculară este oprită. În consecință, are loc acumularea de chisturi foliculare subcorticale mici și crește volumul ovarian, ceea ce oferă imaginea ultrasonografică caracteristică a acestui sindrom (Figura 2).
Figura 2. Ultrasonografia ovariană a unui pacient cu SOP
În ciuda faptului că SOP a fost identificat acum mai bine de 60 de ani (4), cunoștințele actuale îl arată ca un sindrom cu o mare eterogenitate a fenotipurilor și care prezintă multiple anomalii; prin urmare, etiopatogeneza sa nu este încă stabilită și ar putea include o combinație de factori genetici și de mediu. Mai mult, acest sindrom constituie o problemă majoră de sănătate pentru femei, cu ramificații dincolo de anomaliile endocrine și reproductive și este legat de boli precum diabetul de tip 2, hipertensiunea, funcția suprarenală modificată și bolile cardiovasculare (2, 3).
Studiile anterioare au raportat că endometrul femeilor cu SOP se comportă diferit față de endometrul femeilor normale, fapt demonstrat de o creștere semnificativă a avorturilor recurente (1%), comparativ cu populația normală (0,34%) (5, 6). În plus, starea endocrină-metabolică inerentă PCOS a fost asociată cu o probabilitate mai mare de a dezvolta hiperplazie endometrială (35,7%), după cum arată studiile care stabilesc o asociere între femeile nulparoase care suferă de SOP și hiperplazia endometrială (7, 8). dintre care 60, 15 și 25% au fost clasificate drept hiperplazie simplă, complexă și hiperplazie cu atipie citologică, respectiv (8). Pe de altă parte, sa raportat că starea PCOS prezintă un risc relativ mai mare (3,1) de a dezvolta cancer endometrial (9, 10, 11) (Figura 3). Natura multifactorială a SOP și heterogenitatea acestuia face dificilă cunoașterea factorilor asociați cu SOP care cresc riscul de a dezvolta hiperplazie și cancer endometrial, dar includ obezitate, acțiune estrogenică care nu este compensată de P4, nuliparitate, hipertensiune, diabet zaharat de tip 2 și nereguli menstruale, toate asociate cu SOP (12).
Figura 3. SOP este asociat cu o producție crescută de androgeni ovarieni, ceea ce duce la nereguli menstruale și deficit de P4. Pe de altă parte, creșterea adipozității crește activitatea aromatazei, ceea ce se traduce prin niveluri crescute de estrogeni biodisponibili. În plus față de estrogeni și P4, nivelurile ridicate de insulină caracteristice unui procent ridicat de femei cu PCOS promovează, de asemenea, dezvoltarea cancerului endometrial, reducând nivelul sanguin al globulinei care leagă hormonii steroizi (SHBG), crescând nivelurile biodisponibile de estrogeni care pot difuza. în țesutul endometrial (Figura modificată din Nature Reviews 4: 579-590, 2004).
Receptorii steroizilor endometriali
Acțiunile steroidiene din țesuturi, inclusiv endometrul, sunt cunoscute ca fiind mediate de receptori specifici, care sunt factori de transcripție importanți pentru numeroase gene, în special cele legate de proliferarea celulară și controlul ciclului celular. Expresia receptorilor este foarte controlată de steroizi circulanți, astfel încât concentrațiile plasmatice modificate ale acestora pot duce la dereglarea expresiei receptorului endometrial, cu consecințe negative asupra implantării și/sau viabilității și diferențierii celulelor endometriale. Pe de altă parte, în ultimii ani s-a stabilit că transcripția mediată de receptorii de estrogen poate fi stimulată de mecanisme independente de liganzi și care implică căile de mesagerie secundare, cum ar fi MAPK, care stimulează fosforilarea în reziduurile de serină ale receptorului, care pot să fie specific pentru țesut (13).
Receptorii estrogenului endometrial. În condiții fiziologice, efectul estrogenilor asupra țesutului endometrial poate fi atins prin diferitele izoforme pe care le prezintă receptorii. S-a demonstrat că estrogenii (în principal E2) își exercită acțiunea prin intermediul a două izoforme de receptor, alfa și beta, codificate de două gene diferite situate pe cromozomii 6 și, respectiv, 14. Expresia ambilor receptori este crescută prin acțiunea estrogenului circulant în timpul fazei proliferative a ciclului menstrual normal. Cu toate acestea, izoforma alfa este exprimată preferențial în endometrul uman normal, în endometrul pacienților cu PCOS și în cancerul endometrial (14, 15, 16). Predominanța fiecăreia dintre aceste izoforme este dependentă de țesut și, în anumite cazuri, a fost descrisă o acțiune opusă între subtipurile de receptori, deoarece acestea sunt legate de ligandul lor. Mai mult, având în vedere capacitatea ambelor izoforme de a forma nu numai homodinamică, ci și heterodomeri, diferențele în raportul alfa/beta, atât în condiții normale cât și patologice, ar putea avea implicații funcționale importante.
Co-regulatori și acțiunea lor asupra endometrului uman. În plus față de izoformele receptorilor, specificitatea acțiunii steroizilor este reglementată de proteinele numite co-regulatori, care aparțin familiei de proteine p160, printre altele, și pot co-activa sau co-reprima mediul receptorilor steroizi transcrierea genei (30, 31, 32). Este probabil ca o supraexprimare a co-activatorilor sau co-represorilor dintr-un anumit țesut să ducă la o creștere sau scădere a sensibilității acelui țesut la acțiunea steroizilor, respectiv; de aceea, este important să se ia în considerare concentrația relativă dintre acești corregulatori. Acțiunea de co-activare este produsă prin stabilizarea pre-inițierii complexului de transcripție sau prin capacitatea acestor co-activatori de a recruta histone-acetiltransferaze, care, datorită acțiunii lor destabilizante a legăturilor electrostatice în ADN, pot crește accesul factorilor de transcripție către promotor, favorizând transcrierea (33). Pe de altă parte, co-represorii recrutează deacetilaze, care induc cromatina să adopte o structură mai compactă, care reprimă transcripția (33).