LIRAGLUTAT ÎN VADEMECUM
| Vezi si |
| Albiglutidă |
| Exenatida |
| Lixisetanidă |
DESCRIERE
Liraglutida este un analog al peptidei 1 (GLP-1) asemănător glucagonului uman produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în Saccharomyces cerevisiae, înlocuind arginina din poziția 34 cu un reziduu de lizină. În plus, un lanț de acid palmitic (C-16) este adăugat printr-o punte de acid glutamic la celălalt reziduu de lizină din poziția 26. Este indicat în tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 pentru a obține controlul glicemic, combinat cu metformină sau o sulfoniluree sau metformină și o tiazolidindionă.
Mecanism de acțiune: liraglutida este un analog GLP-1 cu 97% omologie de secvență la GLP-1 uman care se leagă și activează receptorul GLP-1. Receptorul GLP-1 este ținta GLP-1, o incretină endogenă care îmbunătățește secreția de insulină dependentă de glucoză din celulele beta pancreatice. Spre deosebire de GLP-1 obișnuit, liraglutida are un profil farmacocinetic și farmacodinamic la om adecvat pentru administrare o dată pe zi. După administrarea subcutanată, profilul acțiunii sale întârziate se bazează pe trei mecanisme: auto-asociere, care are ca rezultat absorbția lentă; legarea de albumină și stabilitate enzimatică superioară în raport cu dipeptidil peptidaza 4 (DPP-4) și enzima endopeptidază neutră (EPN), rezultând un timp de înjumătățire plasmatică prelungit.
Acțiunea liraglutidei este mediată printr-o interacțiune specifică cu receptorii GLP-1, care produce o creștere a adenozin monofosfatului ciclic (AMPc). Liraglutida stimulează secreția de insulină într-un mod dependent de glucoză. În același timp, liraglutida scade în mod necorespunzător secreția ridicată de glucagon, de asemenea într-o manieră dependentă de glucoză. Deci, atunci când glicemia este ridicată, secreția de insulină este stimulată și glucagonul este inhibat. În schimb, în timpul hipoglicemiei, liraglutida scade secreția de insulină și nu afectează secreția de glucagon. Mecanismul hipoglicemiant implică, de asemenea, o întârziere ușoară în golirea gastrică. Liraglutida reduce greutatea corporală și masa de grăsime corporală prin mecanisme care implică o reducere a apetitului și a aportului caloric.
Farmacocinetica: După administrarea subcutanată a liraglutinei, absorbția sa este lentă, atingând concentrația maximă la 8-12 ore după administrare. Concentrația maximă estimată de liraglutidă este de 9,4 nmol/L după o singură doză subcutanată de 0,6 mg liraglutidă. La o doză de 1,8 mg liraglutidă, concentrația este de aproximativ 34 nmol/l. Farmacocinetica liraglutidei este liniară în cadrul dozelor studiate. Biodisponibilitatea absolută a liraglutidei după administrarea subcutanată este de aproximativ 55%.
Coeficientul de variație intraindividual pentru ASC liraglutidă este de 11% cu o singură doză.
Volumul aparent de distribuție după administrarea subcutanată este de 11-17 L. Volumul mediu de distribuție după administrarea intravenoasă de liraglutidă este de 0,07 L/kg. Liraglutida se leagă extensiv de proteinele plasmatice (> 98%).
Când liraglutida marcată cu [3H] a fost administrată subiecților sănătoși, pentru următoarele 24 de ore componenta principală din plasmă a fost liraglutida intactă. Au fost detectați doi metaboliți minori în plasmă (9% și 5% din radioactivitatea totală a plasmei). Liraglutida este metabolizată într-un mod similar cu proteinele mari, fără ca un organ specific să fie identificat ca principala cale de eliminare.
După o doză de [3H] -liraglutidă, liraglutida intactă nu a fost detectată în urină sau fecale. Doar o proporție minoră din radioactivitatea administrată a fost excretată sub formă de metaboliți legați de liraglutidă prin urină sau fecale (6%, respectiv 5%). Radioactivitatea în urină și fecale excretate în primele 6-8 zile a corespuns cu trei metaboliți minori.
Toxicitate: Tumori neletale cu celule C tiroidiene au fost observate la șobolani și șoareci în studiile de toxicitate cronică de doi ani la toate dozele utilizate. Aceste tumori nu au fost observate la maimuțele tratate timp de 20 de luni. Aceste rezultate la rozătoare sunt cauzate de un mecanism specific non-genotoxic mediat de receptorul GLP-1 la care rozătoarele sunt deosebit de sensibile. Relevanța la oameni este probabil scăzută, dar nu poate fi exclusă complet.
Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare direct legate de fertilitate, dar au indicat o ușoară creștere a deceselor embrionare timpurii la cea mai mare doză. Administrarea liraglutidei în perioada de gestație intermediară a determinat o reducere a greutății mamei și a creșterii fătului cu efecte neclare asupra coastelor la șobolani și asupra variației scheletice la iepure. Creșterea neonatală a fost redusă la șobolani în timpul expunerii la liraglutidă și a continuat pe tot parcursul perioadei de înțărcare în grupul cu doze mari. Nu se știe dacă scăderea creșterii vițeilor se datorează unei reduceri a aportului de lapte datorită unui efect direct al GLP-1 sau unei reduceri a producției de lapte matern datorită unei scăderi a aportului caloric.
INDICAȚII ȘI POSOLOGIE