Efectele metforminei asupra sindromului ovarului polichistic asociat cu rezistența la insulină

Dr. Claudio Caro, Juan Fuhrer, Rodrigo Sáez, Víctor Rubio, Luis Moreno iar dl. Miguel Cumsille *

asupra

Serviciul de obstetrică și ginecologie, Spitalul San José

CUVINTE CHEIE: Sindromul ovarului polichistic - rezistență la insulină

Prezentăm experiența clinică cu utilizarea metforminului (1,7 g pe zi) timp de patru luni la unsprezece pacienți cu PCO asociați cu rezistența la insulină. Determinăm efectele clinice, modificările biochimice și hormonale pe parcursul a patru luni de terapie. Cinci dintre paciente, care doreau să rămână însărcinate, au continuat să primească medicamentul timp de un an.
Am evaluat istoricul menstrual al sentimentelor clinice, ursutismul și nivelurile de gonadotrofină serică, insulina bazală a globulinei care leagă hormonul sexual (SHBG) și glucoza postcharge, profilul lipidic și volumul ovarian. Șapte din cele unsprezece femei (63,3%) încep din nou ciclul menstrual. Trei paciente au rămas însărcinate între a cincea și a șaptea lună (60%), unul dintre ei avortând la opt săptămâni.
Nu am găsit modificări în hirsutism, masă corporală și presiune arterială.
Rezultatul a fost o scădere semnificativă a nivelurilor plasmatice de insulină bazală și post-supraîncărcare, de testosteron liber și o creștere a SHBG.
Nu s-au observat modificări ale gonadotrofinelor, DHEAS, nivelurilor profilului lipidic și ale volumului ovarian mediu.
Medicamentul are o toleranță bună și îl considerăm o alternativă bună și utilă la pacientul cu supra, greutate și cu PCO, modificări menstruale și infertilitate, asociate cu hiperinsulinism și rezistență la insulină.

CUVINTE CHEIE: Sindromul ovarului policistic, rezistența la insulină

INTRODUCERE

Sindromul ovarian polichistic (SOP) este o entitate clinică caracterizată prin anovulație cronică și hiperandrogenism funcțional ovarian, LH și insulino-dependent. Este cea mai frecventă tulburare endocrină la femeile în vârstă de reproducere, cu o prevalență de 5-10%. Reprezintă cea mai frecventă cauză a infertilității anovulatorii (50%) (1, 2) și a pierderii precoce a sarcinii (82%) (4, 28).

O asociere a acestui sindrom cu hiperinsulinism și rezistență la insulină a fost observată la 30 până la 50% (1-28) dintre pacienți, jucând un rol cheie în etiopatogeneză. Originea acestei rezistențe la insulină nu se află într-un defect congenital al receptorului de insulină, ci într-un eveniment post-receptor. În 1995, Dunaif a publicat că problema este că apare o fosforilare a serinei, care scade activitatea tirozin kinazei, modificând traducerea post-receptor (21, 29). Acesta este un defect genetic (21, 30). În cele din urmă, traducerea semnalului de insulină nu este recunoscută corect de țesuturile țintă, cu excepția ovarului, care ar folosi o cale de traducere diferită (22, 260. Rezistența la insulină periferică induce, în mod compensator, o supraproducție de insulină, care îi va exacerba efectele asupra țesuturilor sensibile la insulină.

La nivel ovarian, insulina poate acționa prin mai multe căi (1, 2): 1) în sinergism cu LH, 2) stimulând propriul receptor în celulele tecale și în stroma ovariană, 3) prin creșterea sintezei IGF-1 sau 4) folosind receptori IGF-1 (receptor hibrid). Acțiunea sa determină o creștere a sintezei ovariene a androgenilor, datorită faptului că induce o creștere a activității enzimei P450 17a (11, 14, 15, 21, 24). În mod similar, insulina stimulează enzima P450 17a a celulelor reticulare ale glandei suprarenale (13), crescând secreția de androgeni (DHEAS), sporind acțiunea ACTH. Pe de altă parte, hiperinsulinemia blochează sinteza hepatică a SHBG și IGFBP1, crescând nivelul de androgeni liberi (4).

Metformina este o biguanidă utilizată în tratamentul pacienților cu diabet zaharat non-insulinodependent, capabil să crească sensibilitatea la insulină, normalizând nivelul glicemiei fără riscul de hipoglicemie. Mecanismul său de acțiune este multifactorial, exercitat în principal la nivelul ficatului, unde scade gluconeogeneza sau producția bazală de glucoză. În periferie stimulează absorbția glucozei de către mușchi și țesutul adipos. Nu este clar dacă efectul său periferic derivă din îmbunătățirea directă a activității post-receptor sau după creșterea metabolismului glucozei neoxidative (11, 19).

Metformina a fost utilizată atât la pacienții obezi, cât și la cei subțiri în PCOS (3, 24). Cunoscând importanța rezistenței la insulină în geneza acestei patologii, au apărut studii care arată că această biguanidă este capabilă să reducă hiperandrogenismul ovarian, îmbunătățind parametrii metabolici endocrini și reproductivi ai pacienților (5, 7, 15, 27). Cu toate acestea, unii cercetători raportează că aceleași efecte ar putea fi obținute cu pierderea în greutate, care este ocazional asociată cu utilizarea acestui medicament (3, 23, 26).

Obiectivul studiului nostru a fost evaluarea efectului clinic, biochimic și reproductiv pe termen scurt al terapiei cu metformină la 11 pacienți cu PCOS și, de asemenea, cunoașterea diferiților parametri predictivi ai răspunsului la acest medicament.

MATERIAL SI METODE

Unsprezece pacienți cu SOP care s-au consultat în unitatea de ginecologie endocrinologică a Spitalului San José sunt studiați prospectiv. Vârsta pacienților a variat între 16 și 40 de ani.

Criteriul utilizat pentru definirea SOP a fost cel descris de Yen (2): oligomenoree și/sau amenoree din menarhe, hiperandrogenism clinic și/sau biochimic (hirsutism, testosteron total mai mare de 90 ng/dl și/sau testosteron liber mai mare de 3, 8 ng/ml) și niveluri modificate de gonadotropină (LH a crescut cu peste 10 mIU/ml sau raportul LH/FSH> 2,5). 2 dintre acești parametri sunt suficienți pentru a stabili diagnosticul PCO.

Ciclurile regulate au fost definite ca intervale intermenstruale de 21-35 de zile. Oligomenoreea a fost definită ca menstruație cu un interval mai mare de 35 de zile și mai puțin de 8 cicluri/an. Amenoree, cum ar fi absența menstruației mai mult de 3 luni.

Criteriile pentru diagnosticarea rezistenței la insulină au corespuns unui hiperinsulinism inițial (> 20 mIU/ml) și la 2 ore (> 60 mIU/ml) după un test oral de încărcare a glucozei (75 g) sau indicelui glicemie/insulinemie 2 .

Deși nu a fost un criteriu de diagnostic, 7 pacienți (64%) aveau ovare polichistice demonstrate prin ultrasunete, cu 8 sau mai mulți foliculi subcapsulari cu diametrul de 3 până la 8 mm, cu stromă crescută și volum ovarian bilateral (8 ml) (31).

Testul Wilcoxon pentru probele asociate a fost utilizat pentru analiza statistică. S-a luat în considerare un nivel de semnificație statistică pentru acele valori ale ambelor celule și suprarenale. Aceste efecte nu pot fi explicate printr-o scădere a greutății, așa cum a fost descris de alți autori (3, 23), deoarece nu s-a modificat în cursul tratamentului pacienților noștri.

Scăderea insulinei reduce oprirea hepatică a sintezei SHBG de către celulele HEP G2 (18), ceea ce determină o creștere a concentrațiilor plasmatice de SHBG și, la rândul său, o scădere a nivelului de testosteron liber. Acest lucru ar îmbunătăți microambientul intrafolicular (1, 2, 4), permițând o mai bună dezvoltare și creștere a foliculilor, ducând la cicluri ovulatorii, normalizarea funcției menstruale și sarcină, așa cum sa întâmplat la 3 dintre pacienții noștri.