Bilirubina crește sensibilitatea la insulină prin reglarea metabolismului colesterolului,

Subiecte

Acest articol a fost actualizat

rezumat

Introducere

Obezitatea a atins proporții epidemice la nivel mondial, cel puțin 2,8 milioane de persoane murind în fiecare an ca urmare a supraponderabilității sau obezității (OMS). Obezitatea reprezintă, de asemenea, cel mai important factor de risc pentru rezistența la insulină, bolile cardiovasculare și diabetul de tip 2 (T2D) 1. Pacienții cu T2D sunt de obicei hiperglicemici și suferă complicații precum hipertensiune, accident vascular cerebral, ateroscleroză și cancer 2. Strategiile care reduc obezitatea promit reducerea mortalității și îmbunătățirea calității vieții persoanelor afectate.

Am arătat că administrarea sistemică a bilirubinei crește sensibilitatea la insulină prin suprimarea stresului ER și a inflamației la șoarecii DIO 35. Acum ne-am extins asupra acestor observații și am investigat dacă bilirubina reglează metabolismul lipidic așa cum sa observat la pacienții cu boala Gilbert 34 și dacă bilirubina reglează nivelurile serice de adipokină la șoarecii DIO. De asemenea, am evaluat efectele pe termen lung ale tratamentului cu bilirubină asupra metabolismului lipidic și a nivelurilor de adipokine la 7 săptămâni după finalizarea tratamentului cu bilirubină.

Rezultate

Administrarea de bilirubină reduce greutatea corporală și îmbunătățește rezistența la insulină la șoarecii DIO

Masă completă

( la ) Greutăți hepatice ale șoarecilor DIO + BR, DIO + V și CHOW. ( ) Greutăți de grăsime epididimale de la șoareci DIO + BR, DIO + V și CHOW. ( c ) Fracțiunile zonei vacuole în ficatul șoarecilor DIO + BR, DIO + V sau CHOW. ( d ) Diametre ale bulelor de grăsime (µm) ale adipocitelor epididimale ale DIO + BR, DIO + V sau CHOW. ( și ) Micrografii reprezentative ale colorării H&E a secțiunilor de ficat și țesut adipos de la șoareci DIO + BR, DIO + V și CHOW. Bară de scară = 200 μm. Au fost testați cel puțin 3 șoareci în fiecare grup; * p

Nivelurile serice de TC ( la ), LDL ( ), HDL ( c ), TG ( d ), leptina ( și ), adiponectina ( F ), Bilirubina totală ( g ) și bilirubina directă ( h ) la șoarecii DIO + BR, DIO + V sau CHOW au fost măsurați în ser imediat după finalizarea tratamentului cu bilirubină. Fiecare grup conținea 3-4 șoareci; Datele sunt media ± abaterea standard; *** p

Expresia relativă a receptorului de insulină (Insr) mARN ( la ), SREBP-1 ( ), Fasn ( c ) și ACC ( d ) în ficatul șoarecilor DIO + BR, DIO + V și CHOW, măsurat prin analiza RT-PCR. Valorile reprezintă expresia relativă a genei țintă comparativ cu expresia controlului endogen. ( și ) Exprimarea proteinei PPARγ și C/EBPα determinată în ficatul șoarecilor DIO + BR, DIO + V și CHOW prin analiza Western blot. Gelurile au fost rulate în aceleași condiții experimentale și sunt prezentate pete tăiate. ( F ) Expresia relativă de proteine a PPARγ și ( g ) C/EBPα în raport cu gliceraldehida 3-fosfat dehidrogenază (GAPDH) de control (software NIH ImageJ). Au fost analizate probe de la 3 șoareci individuali. Datele sunt media ± abaterea standard; *** p

( la ) Greutatea corporală a șoarecilor DIO + BR, DIO + V și CHOW în timpul experimentului de 9 săptămâni. ( ) Nivelurile serice de glucoză la șoarecii DIO + BR, DIO + V și CHOW în timpul experimentului de 9 săptămâni. Ficat ( c ) și greutatea grăsimii epididimului ( d ) măsurată la 7 săptămâni după terminarea tratamentului. ( și ) (stânga) GTT de șoareci DIO măsurată la 7 săptămâni după finalizarea tratamentului; (dreapta) valorile zonei de sub curba de deasupra liniei de bază; ( F ) (stânga) ITT de șoareci DIO măsurată la 7 săptămâni după finalizarea tratamentului; (dreapta) valorile zonei inverse pe curba sub linia de bază. Cel puțin 3 șoareci au fost incluși în fiecare grup. Datele sunt media ± abaterea standard; *** p

Cea mai dramatică constatare a acestui studiu este că tratamentul cu bilirubină a scăzut nivelul colesterolului total la șoarecii DIO. Reducerea se poate datora modificărilor nivelurilor HDL și LDL, deși reducerile acestor elemente nu au atins semnificația statistică. Aceste constatări sunt în concordanță cu observațiile efectuate la persoanele cu sindrom Gilbert în sensul că nivelurile ușor crescute de bilirubină sunt asociate cu o reducere a nivelului total de colesterol, LDL și trigliceride și sunt asociate cu o stare pro-inflamatorie redusă și expunere redusă. 31, 34, 37, 38, 39. Deși nu am observat o modificare a concentrațiilor de trigliceride la șoareci tratați cu bilirubină la 14 zile după tratamentul cu bilirubină, s-a observat o reducere la 7 săptămâni după tratament, indicând faptul că impactul bilirubinei asupra nivelurilor trigliceridelor poate fi întârziat. Studiul nostru a furnizat dovezi că bilirubina administrată exogen este asociată cu un profil lipidic modificat la șoarecii obezi.