Asocierea matricei extracelulare bogate în laminină cu celulele epiteliale mamare suprimă
rezumat
ARNm Brca1 a fost detectabil în țesutul glandei mamare femele de șoarece virgin adult în timpul sarcinii și alăptării timpurii. A fost asociat cu faze de proliferare și diferențiere a celulelor epiteliale mamare, dar modelul de expresie al lui Brca1 a fost disociabil de cel al unui adevărat marker de diferențiere, β-cazeina, în virtutea expresiei sale semnificative în glanda virgină și a încetării expresiei sale la începutul copilăriei. . Într-un model de cultură celulară primară, asocierea unei matrice extracelulare bogate în laminină (ECM) cu celule epiteliale mamare a fost necesară pentru supraviețuirea celulelor și diferențierea celulară și a suprimat expresia Brca1 în aceste celule. Asocierea ECM poate contribui semnificativ la restricția finală în exprimarea Brca1 în glanda care alăptează in vivo . Interesant, rezultatele noastre sugerează că celulele epiteliale mamare suferă apoptoză atunci când exprimă și când nu exprimă Brca1, în funcție de faptul dacă populațiile de celule pe moarte sunt sau nu diferențiate terminal.
Acces furnizat de
Introducere
Brca1 îndeplinește una sau mai multe funcții esențiale în embriogeneza timpurie și pare a fi necesară pentru proliferarea embrionară și dezvoltarea straturilor germinale și a structurilor neuronale. 38, 40, 41, 42. Un deficit de proliferare celulară stă la baza eșecului embrionilor nuli Brca1 (și Brca2) de a supraviețui, sugerat, de asemenea, de supraexprimarea inhibitorului kinazei dependente de ciclină p21/Waf1. 41, 43 Expresia Brca1 la mai multe locuri de organogeneză în embriogeneza ulterioară și într-o varietate de țesuturi adulte, cum ar fi timusul, testiculul, epiteliul mamar și foliculii ovarieni, sugerează o implicație pentru produsul (produsele) acestei gene într-unul sau mai multe procese fundamentale de dezvoltare și care se exprimă în locurile de proliferare unde diferențierea va urma în curând. Mai mult, inhibarea experimentală a expresiei BRCA1 a produs creșterea accelerată a celulelor epiteliale mamare normale și maligne, dar nu și a celulelor epiteliale nemamare, supraexpresia 45 și BRCA1 a provocat întârzierea creșterii in vitro, în special a liniilor celulare tumorale. Sân și ovar. 46
Expresia raportată a Brca1 în epiteliul mamar postnatal în timpul pubertății și sarcinii 37, 44 sugerează că produsul genetic funcționează în celule proliferante și/sau diferențiate. Până în prezent, transcrierea mamară a genei Brca1 a fost raportată a fi ridicată la mijlocul și sfârșitul sarcinii, parând să scadă în timpul alăptării și involuției timpurii, dar a redevenit proeminentă la 5 până la 7 zile după înțărcare. Expresia de 37,44 Brca1 este reglată în sus în celulele cultivate de la G1/S la M47, implicând din nou un rol în proliferare. Expresia omologului uman, BRCA1 și BRCA2 pare a fi similară cu un ciclu celular reglat cu niveluri crescute de mARN în faza anterioară G1/S târzie, care precede sinteza ADN, în celule cultivate. 15, 48, 49 Cinetica reglării în sus a expresiei Brca1 în timpul activității epiteliale mamare în pubertate și sarcină se reflectă în Brca2. 39, 47
Rezultate
Analiza întregului cadru 50 a glandei mamare la șoareci adulți (Figura 1A) relevă creșterea sistemelor ductale și alveolare de la starea virginală, de la sarcină la dezvoltarea completă a lactației: la mijlocul sarcinii s-a observat o ramificare ductală abundentă și o dezvoltare alveolară inițială puternică . . În copilărie, s-a realizat o dezvoltare alveolară completă și se observă colonizarea maximă a întregului tampon de grăsime. Aceste evenimente reflectă valuri de proliferare a celulelor epiteliale în timpul sarcinii și chiar la începutul copilăriei. Înțărcarea provoacă apariția involuției care implică, secvențial, staza laptelui în alveole, o fază de apoptoză intensă a celulelor epiteliale alveolare și, în cele din urmă, o fază de reducere a remodelării glandulare care este asociată cu activitatea semnificativă a metaloproteazei matricei locale. 52, 53 Montarea completă a glandei involuntare de 4 zile prezintă o regresie alveolară semnificativă și aceasta continuă în timp (Figura 1A și rezultatele nu sunt prezentate).