STABILIREA PANCREATITEI ACUTE, FUNCȚIE
În opinia noastră, mecanismul complex pe care pancreasul îl folosește pentru a-și îndeplini funcțiile digestive folosește un lanț de evenimente specializate care necesită un proces foarte coordonat și controlat în mod adecvat.
În acest scop, folosește „Bariere de protecție” sau „semnalizatoare de trafic”, care, funcționând în mod ordonat, ajută funcționarea să se adapteze și să funcționeze eficient pentru menținerea homeostaziei.
Cu siguranță pentru instalarea pancreatitei este esențial ca aceste „Bariere de protecție” să fie ocolite sau depășite de insulta inițială și ulterioară. Datorită constelației de evenimente inflamatorii fatale care sunt în cele din urmă responsabile de stabilirea sindromului clinic letal.
Indiferent de cauza care precipită instalarea pancreatitei acute, sindromul generat continuă în cele din urmă. Fiind o boală fundamental omogenă, care variază în severitate, dar nu este legată de etiologie.
Legătura dintre etiologie și patogeneză continuă să fie o enigmă și, din acest motiv, bazele tratamentului continuă să fie, din păcate, sprijin și așteptare.
Cel mai fundamental aspect al tratamentului actual este că toate simptomele acute de pancreatită se termină printr-o „cale finală comună” care leagă toate etiologiile. Observarea clinică a „căii finale comune” care definește principalele caracteristici ale evoluției clinice obișnuite a bolii constă în două faze. Unul în care se stabilește afectarea inițială a celulei, care continuă cu răspunsul inflamator sistemic.
Înțelegerea proceselor moleculare care interacționează în fiecare dintre aceste faze ne-a permis să oferim noi speranțe terapeutice pacienților care, sperăm, se vor traduce în supraviețuire îmbunătățită.
Daune inițiale ale celulei
Pentru o mai bună înțelegere a proceselor moleculare care apar în stabilirea pancreatitei acute, vom analiza pe scurt câteva aspecte fiziologice.
Celula acinară este cea mai activă celulă de sinteză a proteinelor din corpul uman. Și mai mult de 90% din proteinele produse sunt fabricate ca enzime digestive (12).
Enzimele digestive împreună cu hidrolacii lizozomali sunt sintetizate în reticulul endoplasmatic dur al celulei acinare.
Acolo sunt împachetate în compartimente înconjurate de membrane și duse la complexul golgi. În cazul în care acestea sunt diferențiate prin fosforilarea proteinelor destinate să devină lizozomale (12).
Proteinele digestive sunt ambalate în vacuole condensante care se maturizează în granule de zimogen. Între timp, hidrolazele lizozomale sunt separate și ambalate în lizozomi.
Site-ul final din celulă pentru granulele de zimogen este la vârf. Și pe suprafața luminală există fuziune care permite descărcarea precursorului enzimei în canalul pancreatic.
Secreția enzimelor digestive de către celula acinară
Studiile experimentale și unele observații clinice limitate sugerează că blocarea secreției enzimelor digestive de către celula acinară. Poate fi primul proces fiziopatologic care apare în toate cazurile (indiferent de cauză) de pancreatită acută.
Fie din cauza modificărilor căilor secretoare intracelulare, cum este cazul pancreatitei induse de ingestia de băuturi alcoolice. Sau datorită creșterii presiunii intraductale, așa cum apare în pancreatită indusă de impactul unei pietre în ampula vaterului (13).
Cu toate acestea, în ciuda prezenței blocajului menționat, se pare că mecanismele de feedback care trebuie să existe. În interiorul celulei (ca o frână de mână) și „notifică” mașinile intracelulare pentru ca producția să înceteze. Din motive necunoscute, acestea nu funcționează (primul semafor nu a fost respectat sau bariera de protecție a fost revărsată).
Astfel, producția de proteine de către reticulul endoplasmatic, prelucrarea și diferențierea acestora în aparatul Golgi și sinteza aminoacizilor continuă normal.
Acest lucru duce în mod necesar la o creștere a conținutului granulelor zimogenilor intracelulari. Această acumulare nu poate continua la nesfârșit și în cele din urmă se produce fuziunea între granulele zimogen și enzimele lizozomale, cu descărcarea consecventă a precursorilor enzimei în compartimentele lizozomale. Un proces cunoscut sub numele de crinofagie (14).
Această locație intracelulară comună a celor două compartimente este un proces fiziologic:
Acest lucru are loc zilnic și care permite excesul de proteine fabricate de celulă și pregătite să fie secretate pentru a-și îndeplini funcțiile fiziologice să fie degradate intracelular pentru a menține echilibrul celular.
Dar acest mecanism are și un prag de toleranță (a doua barieră de protecție depășită) care atinge punctul în care precursorii enzimei (în principal tripsinogenul) sunt activați intracelular în cantități inadecvate, acționând în interiorul celulei ca unul dintre cei mai distrugători ucigași fără niciun control.
Dar, după cum am menționat mai devreme, pancreasul continuă să aibă mai multe „bariere de protecție”. Acesta este modul în care fiziologic o anumită cantitate de tripsinogen este convertită intracelular în principiul său activ cu activitate biologică, tripsina. Dar pentru a evita autoimolarea, celula are trei inactivatori ai tripsinei care sunt: a) Inhibitorul pancreatic al secreției de tripsină; dacă nu este capabil să tolereze sarcina de atac și capacitatea sa de blocare este depășită, atunci acestea intră în acțiune; b) mezotripsină și c) enzimă.
Și care, prin ruperea moleculei de tripsină în arginină situată la poziția 117, o inactivează eficient, menținând echilibrul (13). Din nou, atunci când aceste mecanisme de protecție sunt copleșite, cascada dăunătoare care permite stabilirea sindromului pancreatitei este continuată (a treia barieră de protecție copleșită).
Enzime lizozomale capabile să activeze tripsinogenul
Una dintre principalele enzime lizozomale capabile să activeze tripsinogenul pentru a-l converti în tripsină este catepsina B. Aceasta la rândul său este capabilă să transforme alte pro-enzime situate în granulele zimogen în forma lor activă (chimotripsină, elastază, fosfolipază A2 etc.).
Defalcarea, eliberarea și scurgerea acestor enzime digestive activate în interstitiu induce autoimolarea suicidară în glandă și țesutul adiacent.
Cea mai timpurie leziune histologică observată în pancreatita acută experimentală este alterarea structurală a canalului, citoscheletul celulei acinare și joncțiunile strânse intracelulare (16). Ulterior se înrăutățește microcirculația pancreatică.