S; sindromul de hiperstimulare; Noiembrie; delicios
Sindromul de hiperstimulare ovariană este o complicație iatrogenă a tratamentelor de stimulare ovariană. Etiologia sa este necunoscută, dar apare doar în prezența hCG, care determină eliberarea substanțelor vasoactive: interleukine, IGf-1, activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, prostaglandine și VEGF, care pare a fi principalul mediator . Sunt revizuite aspectele fiziopatologiei sindromului, strategiile de prevenire a acestuia și liniile directoare actuale de tratament.
Sindromul de hiperstimulare ovariană (OHHS) este o complicație iatrogenă a inducției ovulației. Etiologia este necunoscută. Factorul declanșator al sindromului este hCG, care determină producerea de substanțe angiogene: interleukine, IGF-1, sistem renină-angiotensină și VEGF, principalul mediator. Fiziopatologia, prevenirea și strategiile de tratament ale OHHS sunt revizuite.
INTRODUCERE
Sindromul de hiperstimulare ovariană (OHSS) este o complicație iatrogenă a tratamentelor de stimulare ovariană. Incidența sindromului variază între 3-6% din ciclurile de FIV în forme moderate și 0,5-2% în cazurile severe. Etiologia bolii este necunoscută, dar se știe că sindromul apare doar în prezența HCG. Deși nu este factorul cauzal, este factorul declanșator pentru mediatorii implicați în fiziopatologie.
PATOFIZIOLOGIE
OHSS se dezvoltă după administrarea HCG, care determină eliberarea, de către ovar, a substanțelor vasoactive care funcționează ca mediatori: interleukinele I și VI, IGF-1, sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în special angiotensina II, prostagandinele și mediatorii inflamației, dar VEGF a fost identificat ca principalul mediator. Acești factori produc o creștere a permeabilității vasculare odată cu scurgerea de apă și proteine din spațiul intravascular către cel de-al treilea spațiu, scăzând perfuzia rinichilor, a inimii sau a creierului. Estradiolul este crescut, dar nu are un efect vasoactiv direct (Figura 1).
Substanțele vasoactive eliberate de ovar în prezența hCG produc o creștere a permeabilității vasculare odată cu scurgerea de apă și proteine din spațiul intravascular către cel de-al treilea spațiu. Acest lucru determină o epuizare a volumului intravascular responsabil de simptomele sindromului: hipotensiune arterială, oligurie, ascită, viscozitate crescută a sângelui, hiponatremie și hiperkaliemie. Această hipovolemie este asociată cu hemoconcentrare, scăderea presiunii venoase centrale, hipotensiune arterială și tahicardie.
Scăderea perfuziei renale produce o reabsorbție crescută a sodiului și a apei în tubul proximal, ducând la oligurie și la o concentrație scăzută de sodiu urinar (Figura 2).
Generarea de noi vase este esențială pentru ciclul de reproducere și rolul factorilor de creștere implicați în reglarea acestui proces, în special VEGF, a fost demonstrat de modificările exprimării lor de-a lungul ciclului. Nivelurile VEGF intrafoliculare, în special VEGF-A, cresc în timpul fazei foliculare, cu un vârf la începutul fazei luteale. Regresia vasculară ulterioară în timpul atreziei foliculare este produsă de niveluri ridicate de inhibitori ai angiogenezei și niveluri scăzute de VEGF la sfârșitul fazei luteale (Figura 3).
Celulele granuloase, teca foliculului în curs de dezvoltare și celulele steroidogene ale corpului galben produc și răspund la factori angiogenici și peptide vasoactive. Neovascularizarea care apare după ovulație, în primele etape ale dezvoltării corpului galben, a fost comparată cu angiogeneza rapidă observată în creșterea tumorii.
În ciclurile stimulate, expresia VEGF și a receptorului său 2 cresc ca răspuns la hCG și în OHSS nivelurile maxime coincid cu creșterea maximă a permeabilității vasculare.
Administrarea hCG induce supraexprimarea VEGF la nivel ovarian, probabil datorită unei predispoziții genetice. După legarea VEGF de VEGFR2, are loc activarea receptorilor, ceea ce duce la o permeabilitate vasculară crescută care determină sindromul. Deoarece prima etapă de activare a VEGFR2 implică fosforilarea receptorilor, s-ar putea crede că administrarea de cabergolină ar bloca fosforilarea VEGFR2 și, astfel, cascada enzimatică care duce la creșterea permeabilității vasculare care caracterizează sindromul. Acest bloc nu afectează receptorul VEGF 2 de care depinde angiogeneza luteală. Adică, inhibă parțial fosforilarea VEGF-R2 (1). De fapt, 0,25 mg zilnic timp de 8 zile din ziua administrării HCG a fost raportat pentru a reduce incidența OHSS, cu NNT 9. Într-o revizuire Cochrane, reduce riscul de OHSS moderat, dar nu sever.
Adăugarea hCG într-o cultură de celule endoteliale este capabilă să le facă să secrete VEGF, să crească prezența receptorilor VEGF-receptor 2 și să crească permeabilitatea capilară, demonstrată prin observarea separării celulelor monostrat la colorarea filamentelor de actină și observarea lor cu confocal microscopie. Cel mai interesant lucru despre aceste studii a fost că, folosind un anticorp anti-VEGF, acest efect al hCG asupra endoteliului a fost inversat. Utilizarea unui inhibitor selectiv al receptorului VEGF-2 inhibă creșterea permeabilității capilare la pacienții oncologici in vivo: există deja studii clinice de fază III care demonstrează acest lucru.
Angiotensina II (Ang II) este bine cunoscută pentru rolul său în controlul angiogenezei la nivel sistemic. În plus, Ang II acționează asupra controlului vascular la nivel ovarian, în formarea corpului galben și luteoliză. Ang I este produs din precursor, angiotensinogen, prin activitatea enzimatică a reninei, care se află în celulele granuloase, theca și luteale. Celulele endoteliului microvascular au enzima de conversie a angiotensinei și sunt capabile să convertească Ang I în Ang II (Figura 4).
Dovezile disponibile sugerează că Ang II poate juca un rol în dezvoltarea corpului galben inițial. S-a demonstrat că Ang II stimulează nivelurile de ARNm pentru bFGF în celulele luteale și crește proliferarea celulelor endoteliale aortice la bovine. Mai mult, combinația de estradiol și VEGF sau bFGF crește producția de Ang II în celulele endoteliale luteale. Sistemul renină-angiotensină este activ în timpul fazei luteale inițiale și sunt implicate celulele endoteliale (2) .
CLASIFICARE
Există diferite clasificări ale sindromului de hiperstimulare ovariană, una dintre ele fiind cea pe care Navot a modificat-o în 1996 (Figurile 5 și 6) de cea definită de Golan, care distinge între hiperstimulare severă și critică (3) .
Gradul I - ușor. Se caracterizează prin mărirea bilaterală a ovarelor până la 5x5 cm cu foliculi multipli și corpuri lutea. Estradiolul este mai mare de 1500 pg/mL (6000 pmol/L)
Gradul II - Moderat. Ovarele sunt mai mari, până la 12 cm, iar pacientul are dureri abdominale sau disconfort și simptome gastro-intestinale (greață, vărsături și diaree). O creștere bruscă în greutate de peste 3 kg poate fi un semn precoce al OHSS moderat.