Rezistența la insulină, obezitate și steatohepatită - Medwave
Acest text complet este transcrierea editată și revizuită a unei prelegeri susținute la Cursul IV Bienal Internațional de Științe în Gastroenterologie „Steatohepatita”, desfășurat la 8 septembrie 2001.
Organizat de: Societatea chiliană de gastroenterologie, Asociația chiliană de hepatologie și Asociația latino-americană pentru studiul ficatului (ALEH).
Editor științific: Dr. Juan Carlos Glasinovich.
Introducere
Rezistența la insulină este definită ca prezența unui răspuns biologic modificat la acțiunea insulinei, fie ea exogenă sau endogenă, a efectorilor săi, adică a ficatului, a mușchilor și a țesutului adipos. Aceasta are ca rezultat o creștere anormală a insulinei plasmatice. Acest răspuns biologic modificat are o bază genetică care determină sensibilitatea țesuturilor la insulină, care este influențată de factori dobândiți, cum ar fi obezitatea și stilul de viață sedentar, a căror prezență determină în cele din urmă manifestarea acestui fenomen.
Mecanismul de acțiune al insulinei
Insulina se leagă de un receptor de membrană specific, un heterotetromer format din doi dimeri: o subunitate alfa localizată extracelular, care are domeniul de legare pentru insulină, și o subunitate beta, care este intracelulară și are activitate intrinsecă a tirozin kinazei.
Tirozin kinaza este activată prin autofosforilare la un reziduu specific de tirozină; Aceasta induce fosforilarea substraturilor receptorului de insulină intracelular, care acționează ca molecule de legătură pentru semnalul care inițiază cascada hormonală de efecte, inclusiv transportul glucozei și căile metabolice legate de sinteza glicogenului și lipidelor. Se activează și calea legată de efectele mitogene ale insulinei, în principal transcrierea factorilor și sinteza proteinelor, care sunt legate de creșterea celulară.
Patogenia rezistenței la insulină
Un posibil mecanism pentru producerea rezistenței la insulină este mutația receptorului de insulină, un fenomen destul de rar care determină unele sindroame genetice specifice. Mai frecvente sunt defectele transportorilor de glucoză, cum ar fi scăderea sângelui glut 4, și modificări ale fosforilării, care pot apărea atât în receptor, cât și în substraturi intracelulare. Trebuie remarcat faptul că în problema rezistenței la insulină căile metabolice sunt compromise, nu căile mitogene.
În prezent, au fost descrise noi mecanisme care ar participa la rezistența la insulină. Unul dintre ele este acțiunea unor factori sau molecule care ar acționa asupra fosforilării receptorului de insulină, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF), care ar acționa asupra fosforilării receptorilor intracelulari, în așa fel încât în loc să fosforileze reziduu de tirozină, un reziduu de serină este fosforilat. TNF s-a dovedit a fi crescut în serul persoanelor rezistente la insulină, diabeticilor de tip 2 sau a persoanelor cu obezitate android, care au, de asemenea, o expresie mai mare a TNF în țesutul adipos. Pe de altă parte, s-a raportat că unele polimorfisme TNF sunt asociate cu o sensibilitate mai mică la acțiunea insulinei.
O altă problemă fiziopatologică la pacienții cu rezistență la insulină, care apare mai ales la pacienții obezi, este nivelul crescut de acizi grași liberi rezultat din lipoliza crescută a țesutului adipos intra-abdominal sau visceral. Această creștere a acizilor grași produce rezistență la acțiunea insulinei la nivel muscular, ceea ce se traduce printr-o scădere a sintezei glicogenului și, pe de altă parte, determină o creștere a secreției de insulină în celula beta ca mecanism. Compensator la rezistența periferică. . Dacă această situație se perpetuează în timp, rezistența mare care apare în periferie determină claudicarea celulei beta și apariția intoleranței la glucoză și, mai târziu, a diabetului de tip 2.
Din punct de vedere molecular, există o creștere a malonil-CoA, care în condiții fiziologice crește ca mecanism de apărare împotriva situațiilor de privare prelungită a nutrienților, pentru a obține energie din oxidarea acizilor grași liberi și pentru a reduce oxidarea glucoză, pentru a-și păstra aprovizionarea cu sistemul nervos central. S-a observat că același mecanism apare la obezi, chiar și în prezența unui aport adecvat de nutrienți și că creșterea malonil-CoA nu este inhibată de creșterea nivelului de glucoză și insulină, ceea ce perpetuează în cele din urmă creșterea nivelurilor de acizi grași liberi.
Sindromul X
Sindromul metabolic, sau sindromul X, se caracterizează clinic prin prezența obezității, a tensiunii arteriale crescute, a rezistenței la insulină, a toleranței afectate a glucozei, fie a intoleranței, fie a diabetului de tip 2 și a unei dislipidemii caracteristice, cu creșterea trigliceridelor. În plus, există mai multe tulburări asociate, cum ar fi microalbuminuria, hiperuricemia, hiperfibrinoginemia, inhibitorul crescut al activatorului plasminogenului seric și scăderea activatorului plasminogenului tisular, ceea ce explică riscul aterosclerotic și cardiovascular ridicat la acești pacienți.