Post-dovezi de noi medicamente biologice pentru scăderea colesterolului
* Post-dovezi: dovezi științifice ale eficacității și siguranței medicamentelor în era nihilismului medical
iPCSK-9: NOI DROGURI PENTRU TRATAREA COLESTEROLULUI, O NOUĂ ERA ÎN RISCUL CARDIOVASCULAR?
Inhibitorii anticorpilor monoclonali ai enzimei de tip 9 proteină convertază subtilizină/kexin (în continuare iPCSK-9) sunt medicamente noi pentru scăderea colesterolului plasmatic. Anticorpii monoclonali sunt un subtip de imunoterapie. Imunoterapia este frecvent utilizată în oncologie, dar se aplică în multe domenii ale biomedicinei: boli cardiovasculare (iPCSK-9), osteoporoză (denosumab), poliartrită reumatoidă, psoriazis etc. Rezultatele lor clinice sunt, în general, modeste și au un preț ridicat.
IPCSK-9 sunt medicamente pentru administrarea spitalelor în Spania. Agenția Europeană pentru Medicamente a aprobat utilizarea alirocumabului, primul iPCSK-9, în mai 2015, iar la scurt timp după aceea, Agenția Spaniolă pentru Medicamente a dat și el aprobarea. În 2018 a fost aprobat evolocumab. Aceștia acționează prin inhibarea degradării receptorului LDL de pe suprafața hepatocitului, crescând clearance-ul LDL-c și scăzând colesterolul LDL plasmatic.
În ciuda faptului că sunt medicamente care, deocamdată, nu vor fi utilizate în asistența primară, domeniul meu de lucru, iar majoritatea celor care citesc această postare nu le vor folosi, le voi folosi ca exemplu al gradului de dovezi sau teste necesare biomedicinei respective implementează o intervenție. În multe intrări NoGracias s-a demonstrat deja că biomedicina are o problemă serioasă cu calitatea cercetării primare, cu un procent imposibil de studii cu rezultate pozitive (95%), un procent ridicat de revocări (40%) etc. Una dintre soluțiile propuse pentru îmbunătățirea situației este de a face studii mai bune.
Trebuie să nu mai acceptăm, cu excepția cazurilor de urgență extremă, studii părtinitoare pentru a pune în aplicare o intervenție. Dar nu învățăm din greșelile noastre. În mod repetat, utilizarea medicamentelor este aprobată cu un singur studiu clinic pivot cu părtiniri. Mai mult, în acest sens, aceste medicamente servesc, de asemenea, ca exemplu de utilizare a analizelor sistematice și a meta-analizelor pentru albirea dovezilor științifice disponibile; Și îmi pare rău, dar o revizuire sistematică alcătuită din studii neputernicite sau părtinitoare va fi o revizuire sistematică părtinitoare și problematică, oricât de bine ar fi fost făcută. În general, problema în cercetarea în medicină clinică este studiile primare de calitate slabă, iar aceasta nu este rezolvată cu o meta-analiză, este rezolvată cu studii primare mai bune
iPCSK-9: Dovezile
O analiză sistematică Cochrane din 2017 [1] a constatat 20 de studii clinice cu iPCSK-9. Din cele 20 de studii clinice, 13 le-au comparat cu placebo, 2 cu ezetimib și 5 cu ezetimib + statine. Și dintre aceștia 20, doar 8 au avut incidența bolilor cardiovasculare ca măsură a rezultatului; restul de 12 au studiat doar dacă aceste medicamente au scăzut nivelul colesterolului. Amintiți-vă că studiile clinice cu rezultate surogate nu servesc pentru a demonstra eficacitatea unei intervenții. Eficacitatea trebuie demonstrată cu privire la măsurile de rezultat dur (boală, deces), mai ales dacă tratamentul este preventiv.
La această revizuire ar trebui adăugat un nou studiu publicat în New England Journal of Medicine pe 7 noiembrie 2018 [2], care compară alirocumabul cu placebo în raport cu morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară la pacienții care au avut un sindrom coronarian acut. Deci, avem un total de 9 studii cu măsuri de rezultate dificile; Voi comenta cele mai importante.
Dintre studiile incluse în revizuire, trebuie luate în considerare doar 3, deoarece restul sunt studii mici, cu un interval de încredere care acoperă 1 și, prin urmare, nu sunt semnificative statistic. Adăugarea unor studii mici la o analiză sistematică sau meta-analiză nu rezolvă problema lipsei puterii statistice sau scade riscul unui fals pozitiv. Dimpotrivă, ea perpetuează problema și, de asemenea, pare să albească părtinirea studiilor primare defecte. O revizuire sistematică a studiilor primare problematice va fi inevitabil o revizuire sistematică problematică. Probabilitatea de a greși atunci când se adaugă studii mici fără putere statistică este mare [3].
Testele care trebuie luate în considerare în revizuire sunt: FOURIER, SPIRE-1/2 și ODISSEY LONG TERM, la care voi adăuga procesul publicat acum câteva luni în NEJM, ODISSEY OUTCOMES.
Ca punct de revizuire a revizuirii, trebuie spus că consideră că toate studiile incluse prezintă un risc ridicat de părtinire. De ce? Pentru că toate sunt finanțate de industrie. Cochrane consideră că simplul fapt de a fi finanțat de industrie conferă studiilor un risc ridicat de părtinire.
O analiză Cochrane din 2017 [4] (care este de fapt o actualizare a unuia mai vechi) a arătat deja că studiile finanțate de industrie sunt mai susceptibile de a demonstra că intervenția este mai eficientă (RR 1,27) și concluziile mai favorabile (RR 1,34). Această prejudecată nu poate fi detectată cu ajutorul analizelor și instrumentelor obișnuite. Este o categorie în sine, la fel ca și lipsa de mascare sau lipsa randomizării. Testul ODISSEY OUTCOMES, care nu a fost inclus în revizuire, deoarece este ulterior, are și un risc ridicat de prejudecată, deoarece este finanțat de industrie.
Revizuirea sistematică arată că iPCSK-9 scade modest incidența bolilor cardiovasculare, dar fără a afecta mortalitatea cardiovasculară sau totalul.
(1) Eseu pe termen lung ODISSEY[5]:
Într-o analiză post hoc, adică într-o analiză care nu a fost specificată înainte de vizualizarea datelor finale, s-a constatat o reducere cu 48% a riscului de evenimente cardiovasculare. Incidența bolilor cardiovasculare nu a fost inclusă în protocolul postat pe clinictrials.gov ca măsură a rezultatului. Ne pare rău, dar o analiză post-hoc (aka p-hacking) nu dovedește nicio ipoteză. Acesta servește la ridicarea unei noi ipoteze care trebuie demonstrată cu un alt studiu. Deci, chiar dacă analizatorii au inclus acest studiu clinic, cred că ar trebui exclus. Nu a fost conceput pentru a studia incidența bolii CV și riscul unui fals pozitiv ar putea fi foarte mare.
Numai cu acest studiu, FDA și EMA au avut suficiente pentru a aproba comercializarea alirocumab.
Un singur studiu cu măsuri surogat sau intermediare de rezultat (colesterol scăzut) și cu efect asupra măsurilor de rezultat dur (boala CV) demonstrat într-o analiză post hoc!
(2) Proces SPIRE [6]