PEMBROLIZUMAB ÎN VADEMECUM

DESCRIERE

Pembrolizumab este un anticorp monoclonal umanizat care blochează interacțiunea dintre PD-1 (proteina de moarte celulară programată 1, cunoscută și sub numele de CD-279 sau grup de diferențiere 279) și liganzii săi, PD-L1 și PD-L2. PD-1 aparține superfamiliei imunoglobulinei și blocajul său activează sistemul imunitar care poate ataca apoi unele tipuri de tumori. Pembrolizumab este o imunoglobulină IgG4 kappa cu o greutate moleculară aproximativă de 149 kDa .

Mecanism de acțiune: Legarea liganzilor PD-L1 și PD-L2 de receptorul PD-1 găsit pe celulele T, inhibă proliferarea celulelor T și producția de citokine. Dereglarea acestor liganzi apare în unele tumori și semnalizarea prin această cale poate contribui la inhibarea supravegherii imune active a celulelor T la tumori. Pembrolizumab este un anticorp monoclonal care se leagă de receptorul PD-1 și blochează interacțiunea acestuia cu PD-L1 și PD-L2. Eliberarea inhibiției mediate de PD-1 induce răspunsul imun, inclusiv răspunsul imun antitumoral. La modelele de tumori de șoarece simgenice, blocarea activității PD-1 a dus la o scădere a creșterii tumorii.

Farmacocinetica: Farmacocinetica pembrolizumab a fost studiată la 1645 de pacienți cărora li s-au administrat doze de 1 până la 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau 2 până la 10 mg/kg la fiecare 3 săptămâni. Clearance-ul plasmatic mediu, volumul de distribuție la echilibru și timpul de înjumătățire plasmatică terminal a fost de 209 ml/zi, 7,75 L și respectiv 28 de zile (41%).

Concentrațiile la starea de echilibru de pembrolizumab au fost atinse la 18 săptămâni de administrare repetată la fiecare 3 săptămâni, iar acumularea sistemică a fost de aproximativ 2 ori. Concentrația maximă a pembrolizumab (Cmax), concentrația minimă (Cmin) și aria sub concentrația plasmatică în raport cu timpul la starea de echilibru (ASCss) au crescut proporțional cu doza în intervalul de doze de 2-10 mg/kg. La fiecare 3 săptămâni.

Următorii factori au un efect clinic important asupra clearance-ului pembrolizumab: vârsta (intervalul 15 - 94 de ani), sexul, insuficiența renală, insuficiența hepatică ușoară și sarcina tumorală. Efectul rasei nu a putut fi evaluat din cauza insuficienței datelor disponibile la pacienții non-albi.

Toxicitate: La modelele animale, inhibarea semnalizării PD-1 a dus la o creștere a severității unor infecții și la o creștere a răspunsurilor inflamatorii. La șoarecii knockout infectați cu M. tuberculosis, expunerea la pembrolizumab a scăzut semnificativ supraviețuirea în comparație cu martorii de tip sălbatic, corelată cu proliferarea bacteriană crescută și răspunsurile inflamatorii la aceste animale. Acești șoareci knockout PD-1 au arătat, de asemenea, o supraviețuire scăzută după infecția cu virusul coriomeningitei limfocitare (LCMV).

Administrarea de pembrolizumab la cimpanzeii cu infecție cronică cu hepatită B a dus la o creștere semnificativă a nivelurilor serice de ALT, AST și GGT la două dintre cele patru animale, o creștere care a persistat timp de cel puțin o lună după întreruperea tratamentului.

Nu s-au efectuat studii de reproducere la animale cu pembrolizumab pentru a evalua efectul acesteia asupra reproducerii și dezvoltării fetale. Funcția centrală a căii PD-1/PD-L1 este de a păstra sarcina prin menținerea toleranței imune a mamei la făt. Blocarea semnalizării PD-L1 a fost demonstrată la modelele de sarcină murină pentru a perturba toleranța față și pentru a duce la creșterea pierderii fetale.

INDICAȚII ȘI POSOLOGIE

Melanom:

Pembrolizumab este indicat pentru tratamentul pacienților cu melanom rezecabil sau metastatic.

Adulți: se recomandă doza de 2 mg/kg administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la fiecare 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Cancer pulmonar cu celule mici:

Pembrolizumab este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer pulmonar metastatic fără celule mici (NSCLC) ale căror tumori exprimă PD-L1. Pacienții cu aberații genomice EGFR sau ALK ar trebui să prezinte progresia bolii după tratamentul aprobat de FDA pentru aceste aberații înainte de a primi pembrolizumab.

Adult: se recomandă o doză de 2 mg/kg administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la fiecare 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Rețineți prmbrolizumab dacă apare oricare dintre următoarele condiții:

Pneumonita de gradul 2
colita de gradul 2 sau 3
Endocrinopatii de gradul 3 sau 4
nefrită de gradul 2
creșterea aspartatului aminotransferazei (AST) sau a alaninei aminotransferazei (ALT) mai mare de 3 și de până la 5 ori limita superioară a normalului (ULN) sau a bilirubinei totale mai mare de 1,5 și de până la 3 ori a ULN
orice altă reacție adversă de gradul 3 legată de tratament

Reluați pembrolizumab la pacienții ale căror reacții adverse se recuperează la gradul 0-1.

Întrerupeți definitiv medicamentul cu pembrolizumab în oricare dintre următoarele condiții:

Orice reacție adversă care pune viața în pericol (cu excepția endocrinopatiilor controlate cu terapie de substituție hormonală)
Pneumită de gradul 3 sau 4s sau pneumonită recurentă de gradul 2
nefrită de gradul 3 sau 4
AST sau ALT mai mare de 5 ori ULN sau bilirubina totală mai mare de 3 ori ULN
- Pentru pacienții cu boală hepatică metastatică care încep tratamentul cu AST sau ALT gradul 2, dacă aceste enzime sunt crescute cu mai mult sau egal cu 50% față de valoarea inițială și au o durată de cel puțin 1 săptămână
Reacții legate de gradul 3 sau 4.
Incapacitatea de a reduce dozele de corticosteroizi de 10 mg sau mai puțin prednison sau echivalent pe zi în decurs de 12 săptămâni
reacții adverse persistente de gradul 2 sau 3 (cu excepția endocrinopatiilor controlate cu terapie de substituție hormonală) care nu revin la gradul 0-1 în decurs de 12 săptămâni după ultima doză)
Orice reacție adversă recurentă legată de tratament de gradul 3.

CONTRAINDICAȚII ȘI PRECAUȚII

Pneumonita imună, inclusiv cazuri letale, a apărut la pacienții cărora li s-a administrat pembroli-zumab. Se recomandă monitorizarea pacienților pentru semne și simptome de pneumonită. Evaluați pacienții cu suspiciune de pneumonită cu imagistică radiografică și administrați corticosteroizi (doza inițială de 1 până la 2 mg/kg/zi de prednison sau echivalent urmată de reducere) în cazurile de pneumonită de gradul 2 sau mai mare Rețineți medicația în cazurile de pneumonită moderată (gradul 2) și suspendați permanent în cazurile de pneumonită severă (gradul 3), amenințătoare de viață (gradul 4) sau pneumonită moderată recurentă (gradul 2).