O mutație fără sens într-o nouă genă care codifică un canal cationic presupus este asociată cu
rezumat
Schizofrenia este o tulburare frecventă și etiologică eterogenă. Deși moștenirea sindroamelor schizofrenice este complexă, deoarece factorii genetici și de mediu contribuie la fenotipul clinic, catatonia periodică, un subtip familial al schizofreniei catatonice, pare a fi transmisă într-o manieră autosomală dominantă. Aici raportăm că o mutație Leu309Met în WKL1, o genă candidată pozițională pe cromozomul 22q13.33 care codifică un canal cationic neselectiv putativ exprimat exclusiv în creier, este co-secretată cu catatonie periodică într-un pedigree extins. Analizele structurale au arătat că această mutație fără sens produce modificări conformaționale ale proteinei mutante. Rezultatele noastre nu numai că subliniază importanța mecanismelor genetice în etiologia sindroamelor schizofrenice, dar oferă și o mai bună înțelegere a patogenezei și a cursului invalidant al schizofreniei catatonice și a tulburărilor conexe.
Acces furnizat de
Principal
Catatonia periodică, un subtip familial al schizofreniei catatonice (MIM 605419) este o tulburare eterogenă genetic caracterizată prin psihoză și tulburări psihomotorii. Pacienții cu catatonie periodică exprimă un fenotip variabil care combină negativismul akinetic, hiperkinezie cu stereotipii și mișcări parakinetice, precum și anxietate crescută, impulsivitate și agresivitate.1 Episoadele psihotice acute pot fi însoțite de halucinații și iluzii, în timp ce episoadele catatonice succesive conduc la mai mult și mai severă. stare reziduală Pe baza dovezilor clinice de anticipare genetică și a unui risc cumulativ de morbiditate de aproximativ 27% la rudele de gradul I ale pacienților, s-a prezis un efect genetic semnificativ pentru unele forme de catatonie periodică23.
Grupul nostru a raportat recent o scanare a legăturii genomului întreg de 12 pedigree germane cu subtipul periodic al schizofreniei catatonice cuprinzând 137 de indivizi, inclusiv 57 afectați.4 În acest eșantion, s-au obținut dovezi semnificative ale legăturii pe cromozomul 15q15 utilizând metode de analiză multiparametice nonparametrice (GENEHUNTER -PLUS LOD * scor 3,57, P = 0,000026). Pentru un al doilea locus, susținut în principal de o singură familie mare (Figura 1), au fost găsite dovezi sugestive de legătură pentru markerul D22S1169 pe cromozomul 22q13.33 (scor LOD * 1,85, P = 0,0018). Genotiparea markerilor polimorfi specifici pentru cromozomul 22 a restrâns regiunea de interes pentru intervalul de telomeri D22S1160 cuprinzând c 4 cM (J Meyer și colab., Date nepublicate). KIAA0027, un ADNc parțial depus în GenBank5 cu o întindere CTG scurtă și potențial instabilă a fost printre mai mulți candidați poziționali aflați în această regiune care au fost selectați pentru investigații suplimentare. Adnotarea genomică a KIAA0027 (pe baza numerelor de acces GenBank D25217 pentru ADNc și AL022327 pentru clona genomică PAC RP3–355C18) a dezvăluit 12 exoni care se întind pe Mb 28 Mb.
Segregarea alelei C1121A într-un pedigree german cu schizofrenie catatonică familială. Membrele afectate sunt simbolizate cu diamante negre. Mutația fără sens codifică o metionină (M) în loc de un rest de aminoacizi de leucina (L). Sunt furnizate alele a doi markeri polimorfi adiacenți (D22S1149 și D22S526). ADN-ul individual 8u10 nu a fost disponibil pentru analiza mutației și, prin urmare, alelele au fost deduse din datele de scanare a legăturii. Haplotipurile asumate de la persoanele decedate sunt date între paranteze.
Imagine la dimensiune completă
Secvența de aminoacizi prezisă a WKL1 (numărul de acces GenBank AF319633) și alinierea cu KCNA1 (L02750). Sunt subliniate șase domenii transmembranare potențiale (S1-S6) și o regiune a porilor putativi (P). Este indicată locația mutației Leu309Met în S6.
Imagine la dimensiune completă
O electroperogramă care arată secvența unei porțiuni a exonului 11 a dezvăluit o transversie C → A în poziția nucleotidică 1121 la pacientul 8u12.
Imagine la dimensiune completă
Am extins 5′-UTR al KIAA0027 în 5′-RACE la o lungime totală de ADNc de 3515 perechi de baze (numărul de acces GenBank AF319633). În 5’-UTR expandat s-a găsit un codon de oprire (TGA) în cadrul de citire deschis raportat anterior.5 Prin urmare, codonul ATG aflat în poziția de nucleotidă 197 ar trebui considerat drept locul de pornire corect al traducerii, rezultând o proteină de 377 amino reziduuri acide (Figura 4). Această nouă proteină a fost desemnată provizoriu WKL1.