IBRUTINIB ÎN VADEMECUM
IBRU TINIB
Ibrutinib este un inhibitor al tirozin kinazei Bruton, un tip de enzimă kinazică implicată în agamaglobulinemia X-linked (XLA) sau agamaglobulinemia Bruton, care este un tip de imunodeficiență primară. Această enzimă este exprimată mai ales în limfocitele B și expresia acesteia este legată de mai multe patologii. Ibrutinibul este utilizat pentru tratarea limfomului cu celule de manta, a leucemiei limfocitice cronice și a macroglobulinemiei lui Waldenström.
Mecanism de acțiune: Ibrutinib este un inhibitor mic al tirozin kinazei (BTK) Bruton. Ibrutinibul formează o legătură covalentă cu un reziduu de cisteină în situsul activ BTK, ducând la inhibarea activității enzimei. BTK este o moleculă de semnalizare a receptorului antigenului celulelor B prin căile receptorilor de citokine. Rolul BTK în semnalizarea prin receptorii de suprafață a celulelor B are ca rezultat activarea traficului de celule B, chemotaxie și aderență. Studiile farmacologice arată că ibrutinibul inhibă proliferarea malignă a celulelor B, precum și migrația și aderența celulelor, cu o creștere corespunzătoare a supraviețuirii.
La pacienții cu limfom recurent cu celule B, ocuparea> 90% a locului activ al BTK a fost observată în celulele mononucleare din sângele periferic până la 24 de ore după administrarea de Ibrutinib de 2,5 mg/kg/zi (175 mg/zi pentru greutatea medie a 70 kg).
Farmacocinetică: după administrarea orală, ibrutinib este absorbit, atingând concentrații maxime în 1 până la 2 ore. Expunerea la ibrutinib crește liniar cu doze de până la 840 mg. La starea de echilibru ASC (medie ± deviație standard) observată la pacienții cu doză de 560 mg este de 953 ± 705 ng ? h/ml și la pacienții cu o doză de 420 mg este de 680 ± 517 ng * h/ml. Administrarea cu alimente crește Cmax și ASC de ibrutinib de 2-4 și, respectiv, de 2 ori, comparativ cu administrarea de ibrutinib după un post peste noapte.
Ibrutinibul se leagă extensiv de proteinele plasmatice (97,3%) fără a depinde de concentrația cuprinsă între 50 și 1000 ng/ml. Volumul de distribuție la starea de echilibru (Vd, ss) este de 683 L, iar volumul aparent de distribuție la starea de echilibru (Vd, ss/F) este de aproximativ 10.000 L.
Ibrutinib este metabolizat în diverși metaboliți de citocromul P450, CYP3A și, într-o măsură mai mică, de CYP2D6. Metabolitul activ, PCI-45227, este un metabolit dihidrodiol cu activitate inhibitoare către BTK de aproximativ 15 ori mai mic decât cel al ibrutinib.
Clearance-ul după administrarea intravenoasă a fost de 62 și 76 L/h în condiții de post și, respectiv, de hrănire. În conformitate cu efectul de primă trecere ridicat, clearance-ul oral aparent este de aproximativ 2.000 și 1.000 L/h în condiții de repaus alimentar și respectiv. Timpul de înjumătățire plasmatică al ibrutinibului este de 4 până la 6 ore.
Ibrutinibul, în principal sub formă de metaboliți, este eliminat în principal prin fecale. După o singură administrare orală de [14 C] -ibrutinib la subiecți sănătoși, aproximativ 90% din radioactivitate a fost excretată în 168 ore, majoritatea (80%) fiind excretată în materiile fecale și mai puțin de 10% în urină. Ibrutinibul nemodificat a reprezentat aproximativ 1% din produsul marcat radioactiv în fecale și niciunul în urină, cu restul dozei sub formă de metaboliți.
Ibrutinibul nu este eliminat în mod semnificativ prin rinichi: excreția urinară a metaboliților la 25 ml/min nu a avut nicio influență asupra expunerii la ibrutinib. Nu există date la pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr
Ibrutinibul este metabolizat în ficat. Într-un studiu efectuat pe pacienți cu insuficiență hepatică, o singură doză de ibrutinib de 140 mg a fost administrată subiecților fără cancer. ASC al ibrutinib a crescut de 2,7 ori, 8,2 ori respectiv 9,8 ori, la subiecții cu insuficiență hepatică moderată și severă, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. Ibrutinib Cmax a crescut de 5,2, 8,8 și respectiv 7,0 ori la subiecții cu insuficiență hepatică moderată și severă comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală.
Toxicitate: Nu s-au efectuat studii de cancerigenitate cu ibrutinib.
Ibrutinib nu a fost mutagen în testul de mutagenitate bacteriană (Ames), nu a fost clastogen într-un test de aberație cromozomială a celulelor de mamifere (CHO) și nici nu a fost clastogen într-un test de micronucleu al măduvei osoase de șoarece la doze de până la 2.000 mg/kg .
Nu s-au efectuat studii de fertilitate cu ibrutinib. În studiile de toxicologie generală la șobolani și câini, ibrutinibul administrat pe cale orală nu a produs efecte adverse asupra organelor de reproducere.
Ibrutinib a provocat malformații la șobolani la expuneri de 14 ori mai mari decât cele observate la pacienții cu leucemie mieloidă cronică MCL și de 20 de ori mai mari decât cele observate la pacienții cu leucemie limfocitară cronică sau macroglobulinemie Waldenström, primind doza de ibrutinib de 560 mg pe zi și 420 mg mg pe zi, respectiv.
INDICAȚII ȘI POSOLOGIE
Tratamentul pacienților cu limfom cu celule de manta (MCL) care au primit cel puțin un tratament anterior: