Diagnosticul și tratamentul aciduriei metilmalonice în funcție de caz
Diagnosticul și tratamentul aciduriei metilmalonice: despre un caz.
Antonieta Mahfoud 1, Carmen L. Domínguez 1, Analy Pérez 2, Cristiano Rizzo 3, Begoña Merinero 4 și Belén Pérez 4 .
1 Centrul pentru Biosștiințe și Medicină Moleculară, Institutul de Studii Avansate (IDEA), 2 Policlinica Metropolitană, Caracas, Venezuela, 3 Ospedale Pediatrico Bambino Gesú, Laboratorul Analisi, Sezione di Biochimica, Roma, Italia și 4 Universitatea Autonomă din Madrid, Centrul de Diagnostic Boli metabolice (CEDEM), Spania. E-mail: [email protected]
Rezumat. Aciduria metilmalonică este o acidemie organică, autosomală recesivă, cauzată de un deficit de metilmalonil CoA-mutază sau de defecte ale biosintezei cofactorului adenosilcobalamină. Dintre defectul enzimatic, există două forme: mut (o) fără activitate enzimatică și mut (-) cu activitate redusă. Prezentarea sa clinică poate varia de la o formă neonatală severă cu acidoză și moarte, la o formă cronică progresivă. În cele ce urmează este descris cazul unui băiat de 4 ani cu deficit de mut (-) metilmalonil-CoA mutază, care s-a prezentat acut. Studiul molecular al genei MUT a arătat 2 mutații c.607G> A (G203R) și c.2080C> T (R694W), confirmate ulterior la părinți. Obiectivul acestui raport este de a evidenția importanța indicării analizei acizilor organici în urină printre studiile de primă linie, la toți copiii cu o prezentare clinică a bolilor acute și severe, fără o etiologie definită. Pe de altă parte, se dorește evidențierea faptului că diagnosticul în timp util și definitiv este important deoarece permite începerea unui tratament specific, realizarea unei evoluții favorabile și prevenirea sechelelor.
Cuvinte cheie: acidurie metilmalonică, acizi organici, deficit de metilmalonil CoA-mutază.
Diagnosticul și tratamentul aciduriei metilmalonice: un raport de caz.
Abstract. Aciduria metilmalonică este o acidemie organică, moștenită ca trăsătură autosomică recesivă, cauzată de o deficiență a mutazei metilmalonil-CoA sau de defecte ale biosintezei cofactorului adenosilcobalamină. În ceea ce privește defectul enzimatic, există două forme: mut (o) fără activitate enzimatică detectabilă și mut (-) cu activitate redusă. Prezentarea sa clinică poate varia de la o formă neonatală severă cu acidoză și deces, până la o formă cronică progresivă. Aici descriem cazul unui băiat de patru ani, cu diagnostic de deficit de metilmalonil-CoA mutază tip mut (-) cu o prezentare acută. Analiza moleculară a genei MUT a identificat două mutații c.607G> A (G203R) și c.2080C> T (R694W), confirmate ulterior la părinți. Scopul acestui raport este de a evidenția importanța includerii analizei acidului organic în urină printre examenele de primă linie la copiii bolnavi acut și grav cu etiologie nedefinită. Diagnosticul definitiv este important deoarece poate permite un tratament specific și o evoluție favorabilă pentru a preveni continuarea.
Cuvinte cheie: acidurie metilmalonică, acizi organici, deficit de metilmalonil-CoA mutază.
Primit: 02-02-2006. Acceptat: 28.06.2006.
Aciduria metilmalonică (AM) (OMIM 251000) este o eroare înnăscută relativ rară a metabolismului, caracterizată prin acumularea de acid metilmalonic în fluidele fiziologice. Este cauzată de deficiența enzimei mitocondriale metilmalonil-CoA-mutază (MCM), care intervine în catabolismul aminoacizilor valină, izoleucină, treonină și metionină; sau prin defecte în biosinteza cofactorului său de adenosilcobalamină (AdoCbl). Au fost descrise două forme de deficit de MCM: mut (o) cu activitate enzimatică nedetectabilă și mut (-) cu activitate redusă și răspuns in vitro la hidroxicobalamină. Boala are o moștenire autozomală recesivă, care apare la 1 din 50.000 până la 80.000 de nou-născuți. Gena mutazei a fost clonată și a fost localizată pe cromozomul 6 p12-p21.2 (1-3).
Până în prezent, au fost identificate și caracterizate numeroase mutații patogene (4, 5) și unele dintre ele au fost asociate cu un fenotip mut (-); dintre care cele mai multe sunt situate la capătul carboxil terminal al proteinei care este responsabilă de legarea de cobalamină (4-7).
Prezentarea sa clinică poate varia de la o formă neonatală severă cu acidoză și moarte, la o formă cronică progresivă. Forma neonatală severă se caracterizează clinic prin respingerea alimentelor, vărsături, deshidratare și deteriorarea progresivă a conștiinței până la comă; aceste simptome au fost frecvent interpretate ca sepsis neonatal (1, 2). Forma intermitentă târzie se manifestă după 12 luni cu episoade acute intermitente precipitate de o imagine infecțioasă sau după un aport abundent de proteine și prezintă somnolență, vărsături, anorexie, hipotonie și ataxie, în plus, a fost raportată o întârziere pondo. -statistică și psihomotorie. În forma cronică progresivă, sunt descrise anorexia persistentă, întârzierea creșterii, osteoporoză, hipotonie, convulsii și dezvoltare neuromotorie întârziată. Testele de laborator raportează anemie, neutropenie, trombocitopenie, pancitopenie, hipoglicemie, hiperamoniemie, hiperlactacidemie, hiperglicemie și cetoacidoză (1, 2, 8-10).
Diagnosticul se face prin determinarea acizilor organici din urină și acilcarnitinelor din sânge, analizați prin cromatografie gazoasă-spectrometrie de masă (GC-MS) și respectiv prin spectrometrie de masă tandem. În urină, acizii metilmalonici, 3-hidroxipropionici și metilcitrici sunt crescuți, iar în sânge, propionilcarnitina și, în unele cazuri, metilmalonilcarnitina. Confirmarea diagnosticului se efectuează prin determinarea activității enzimatice și a analizei moleculare a genei MUT (1, 4, 5).
Tratamentul AM se bazează pe prevenirea formării și scăderea concentrațiilor de metaboliți acumulați. În acest scop, aportul de proteine trebuie restricționat și suplimentat cu precursori fără aminoacizi cu lanț ramificat (1, 9). În plus, L-carnitina trebuie administrată la o doză de 100 mg/kg/zi și vitamina B12 la 1 până la 2 mg/zi. Pe de altă parte, flora bacteriană intestinală poate produce cantități mari de acid propionic, un precursor direct al acidului metilmalonic (AMM), motiv pentru care decontaminarea cu Metronidazol la 20 mg/kg/zi timp de 10 până la 15 zile, lunar, reprezintă o opțiune terapeutică (1, 8, 9).