Controlul neuronal al sensibilității la insulină periferice și al metabolismului glucozei -

Subiecte
Situri cheie ale SNC în controlul metabolismului glucozei
Nucleul arcuat al hipotalamusului.
Nucleul ventromedial al hipotalamusului.
Zona preoptică și zona hipotalamică laterală.
Activitatea grăsimii brune și a oamenilor
Semnalizare hormonală către creier și efecte asupra metabolismului glucozei.
Acțiunea centrală a insulinei controlează HGP
La șoareci și bărbați: semnalizare IR în creierul uman
Semnalizarea centrală a leptinei și metabolismul sistemic al glucozei.
Controlul central al funcției insulelor pancreatice
Obezitatea perturbă controlul SNC al metabolismului periferic al glucozei
Directii viitoare
informatii suplimentare
Comentarii

Subiecte

Sistemul nervos central (SNC) joacă un rol important în reglarea sensibilității la insulină periferică și a homeostaziei glucozei. Cercetările în acest domeniu dinamic de dezvoltare au progresat rapid datorită tehnicilor care permit transgeneză țintită și cartografierea neurocircuitului, care au definit neuronii responsivi primari, mecanismele moleculare asociate și neurocircuitele și procesele din aval implicate. Aici revizuim regiunile creierului, neuronii și mecanismele moleculare prin care SNC controlează metabolismul periferic al glucozei, în special prin reglarea ficatului, a țesutului adipos maro și a funcției pancreatice și evidențiem implicațiile potențiale ale acestor căi de reglare în diabetul de tip 2 și obezitate.

Mai mult de o treime din populația adultă este obeză în multe țări, inclusiv în statele recent industrializate, făcând din obezitate o problemă globală de sănătate umană 1. Obezitatea este adesea însoțită de rezistența la insulină (afecțiunea în care celulele nu răspund la insulină) și de intoleranță la glucoză (incapacitatea celulelor de a elimina glucoza din sânge după o încărcătură de glucoză), a cărei prevalență se estimează că va crește cu numărul de persoane obeze continuă să crească 2. Obezitatea este un factor de risc important nu numai pentru dezvoltarea diabetului de tip 2 (T2D), ci și pentru bolile cardiovasculare și chiar anumite tipuri de cancer, toate acestea reducând în cele din urmă speranța de viață 3, 4 .

Rezistența la insulină și intoleranța la glucoză duc la afectarea homeostaziei glucozei, o stare care descrie incapacitatea de a menține niveluri stabile de glucoză (euglicemie). Menținerea euglicemiei este controlată de acțiunea echilibrată a hormonilor, cum ar fi cortizolul și glucagonul, care cresc nivelul glicemiei; Insulina, pe de altă parte, este singurul hormon identificat care este capabil să elimine glucoza din sânge. Insulina acționează asupra receptorului de insulină (IR), o tirozin kinază 5 legată de membrană, care reduce concentrațiile de glucoză din sânge prin promovarea absorbției glucozei, suprimând în același timp producția de glucoză hepatică (HGP) (Fig. 1).

Insulele pancreatice Langherhans, care conțin celule alfa și celule beta, secretă glucagon și respectiv insulină. Insulina și glucagonul exercită efecte antagoniste asupra organelor periferice pentru a controla nivelul glicemiei. Insulina își exercită efectele de scădere a glucozei prin stimularea absorbției glucozei în mușchii scheletici, inhibarea producției hepatice de glucoză și reducerea lipolizei. În schimb, glucagonul crește nivelul glucozei circulante prin creșterea gluconeogenezei și lipolizei.

Imagine la dimensiune completă

Situri cheie ale SNC în controlul metabolismului glucozei

Reprezentarea schematică a unei secțiuni sagitale a creierului șoarecului care prezintă regiuni critice ale creierului care controlează homeostazia glucozei și sensibilitatea la insulină periferică, precum și activitatea faptelor brune. Se remarcă trei regiuni principale: nucleul patului strial terminal (BNST), hipotalamusul și medularul. Hipotalamusul conține zona preoptică, nucleul paraventricular (PVH), zona hipotalamică laterală (LHA), nucleul ventromedial al hipotalamusului (VMH, unde locuiesc neuronii care exprimă SF-1), nucleul dorsomedial al hipotalamusului (DMH) ) și nucleul arcuat al hipotalamusului (ARH) unde se întâlnesc neuronii AgRP/NPY și POMC. În partea caudală a creierului, medulla conține zone cheie, cum ar fi complexul vagal dorsal (DVC) și nucleul de rafe pal (RPA). 3V, al treilea ventricul; 4V, al patrulea ventricul; fx, fornix; VI, ventricul lateral; Eu, eminență mijlocie.

Imagine la dimensiune completă

Masă completă

Nucleul arcuat al hipotalamusului.

În cele din urmă, deși activarea acută a neuronilor POMC a fost ineficientă în afectarea metabolismului glucozei în aceste studii, este de remarcat faptul că un studiu recent a raportat că activarea chemogenetică a neuronilor POMC ARH crește semnificativ și rapid (în câteva minute) crește temperatura MTD în diferite grade 24, demonstrând că neuronii POMC ARH promovează termogeneza BAT. Motivele pentru care celulele ARH pozitive POMC afectează temperatura MTD fără efecte clare asupra sensibilității la insulină sunt în prezent necunoscute și vor fi necesare studii viitoare pentru a aborda natura acestei divergențe.

Nucleul ventromedial al hipotalamusului.

Într-un alt studiu, cercetătorii au folosit unde radio pentru a manipula neuronii VMH care exprimă glucokinaza, proiectați pentru a răspunde la un câmp electromagnetic și au arătat că activarea neuronilor VMH ridică în mod robust concentrațiile de glucoză și glucagon din sânge circulante. gene, în timp ce inhibarea oprește aceste răspunsuri 28. Aceste descoperiri confirmă în continuare rolul VMH în controlul metabolismului periferic al glucozei, iar autorii descriu o tehnică nouă, numită magnetogenetică, care afectează activitatea neuronală printr-o proteină de fuziune codificată genetic între proteina feritină de legare la fier și o substanță sensibilă la căldură. proteina canalului ionic. Deși documentul descrie o modalitate de manipulare de la distanță a activității electrice a neuronilor la șoareci cu un rezultat foarte clar 28 și în timp ce o serie de articole recente raportează utilizarea cu succes a magnetogeneticii, modul în care mecanismul de funcționare funcționează biofizic de bază este neclar și a devenit un subiect de dezbatere 29 .