BOALA VON GIERKE NOI TENDINȚE ÎN MANAGEMENT
BOALA VON GIERKE: NOI TENDINȚE ÎN CONDUCERE
BOALA VON GIERKE: NOI TENDINȚE ÎN MANAGEMENT
DOENÇA DE VON GIERKE: NOVAS TENDNCIAS NO TRATMENT
JORGE ARMANDO DAZA CÁRDENAS a *
la Doctor și chirurg Universidad Militar Nueva Granada
Primit: 13 februarie 2012 Admis: 23 mai 2012
Cuvinte cheie: Deficit de glucoză 6 fosfat, boala von Gierke, boala depunerii glicogenului de tip I, terapie transgenică, carcinom hepatocelular.
Cuvinte cheie: Deficit de glucoză-6-fosfatază, boala von Gierke, boală de stocare a glicogenului tip I (GSD I), terapie transgenică, carcinom hepatocelular.
Potrivit lui Von Gierke, cunoscut și sub numele de Glicogenoză tip I, este un document produs de deficiența unității catalitice a G6Pase-a, responsabilă de hidrolizarea fosfatului glicoză-6 în citoplasma necelulară în timpul gliconeogenezei și glicogenolizei. Deoarece complicațiile pe termen lung sunt hipoglicemie severă și tulburări non-de creștere. Sugarii sub vârsta de doisprezece ani prezintă de obicei crize convulsive și hepatomegalie care se manifestă la 6 și 8 luni. Alte complicații sunt osteoporoza, guta, afecțiunile renale, hipertensiunea pulmonară și adenoamele hepatice care pot deveni maligne. Nu s-a găsit nicio vindecare și s-a primit tratament adecvat și letal în primele două decenii de viață. Sau tratamentul constă în terapie nutrițională, asociată cu mai multe medicamente convenționale. Unii pacienți pot necesita transplant de rinichi sau transplant de ficat. O nouă speranță apare ca o terapie genetică cu vectori virali, această strategie este în curs de dezvoltare, dar studiile efectuate arată o lumină de speranță pentru cercetători, medici și pacienți. Studiile lipsesc pentru ca aceste tratamente să permită un beneficiu pe termen lung pentru aplicarea sa la om, astfel încât să vă testați ca fiind de așteptat doar pentru dezvoltate în modele animate.
Palavraschave: Deficit de glicoză 6 fosfat, von Gierke doença, glicogenoză I, terapie transgenică, carcinom hepatocelular.
Introducere
Bolile de depunere a glicogenului de tip I sunt un grup de tulburări autozomale recesive cauzate de deficiența complexului glucoză-6-fosfatază-alfa (G6Pase-a). Două enzime sunt implicate în această modificare, transportorul de glucoză-6-fosfat (G6PT) care transtocează acest substrat de la citoplasmă la lumenul reticulului endoplasmatic și G6Pase-o unitate catalitică care hidrolizează G6P și constituie etapa finală a gluconeogenezei și glicogenoliza (1). Datorită celor de mai sus, deteriorarea enzimei va duce la o acumulare de G6P în citoplasmă, activând căi metabolice secundare care o utilizează ca substrat. Homeostazia glicemică între mese este responsabilitatea G6Pase-a. Deficiența unității catalitice a G6Pase-a provoacă glicogenoză de tip Ia, iar deficiența G6PT determină glicogenoză de tip Ib (2).
G6Pase-a se exprimă predominant în ficat, rinichi și intestin. La rândul său, G6PT este exprimat în toate țesuturile. Ambele modificări nu permit hidroliza G6P, iar pacienții dobândesc un fenotip special datorită tulburării homeostaziei glicemice (1). Genele care codifică G6Pase și G6PT se găsesc pe cromozomii 17q21 și respectiv 11q23 (3). Au fost identificate mai mult de 85 de mutații, cele mai multe dintre acestea sunt mutații de tip missense, deși au fost evidențiate și alte tipuri de mutații de tip Nonsense și frameshit.
epidemiologie
Bolile depozitare de tip I au o incidență estimată de 1 din 100.000 la 1 din 200.000 de nașteri vii din întreaga lume. Cea mai mare incidență se observă la evreii askenazi cu o frecvență purtătoare de 1:65, ceea ce permite prezicerea unei prevalențe de cinci ori mai mare decât în populația generală caucaziană (4). Dintre subtipurile menționate anterior, glicogenoză de tip Ia este cea mai răspândită și reprezintă 80% din cazuri (1).
Manifestari clinice
Atât glicogeneza Ia, cât și Ib se caracterizează prin hipoglicemie cu post nu foarte lung. Utilizarea căilor metabolice alternative produce hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperuricemie și acidemie lactică (5). Spre deosebire de glicogenoză de tip Ia, tipul Ib este însoțit de neutropenie și disfuncții ale liniei mieloide, care nu sunt legate de metabolismul organelor gluconeogene (1).
Pacienții prezintă întârzierea creșterii, obezitate centripetă, sângerări din cauza disfuncției trombocitelor, hepatomegalie și dimensiune crescută a rinichilor datorită depunerii excesive de glicogen în aceste organe (6). Acesta din urmă produce, la rândul său, acidoză tubulară renală cu pierderea de bicarbonat de sodiu și un nivel ridicat de acid uric în urină. În plus, se găsesc niveluri ridicate de lactat, provocând acidoză cu un decalaj anionic ridicat. Acești pacienți prezintă frecvent iritabilitate, hipotonie și hipoventilație secundară hipoglicemiei (7).
Diagnostic
Diagnosticul se face prin depistarea hipoglicemiei, hiperlactatemiei, hipertrigliceridemiei, hipercolesterolemiei și, în multe cazuri, a hiperuricemiei. În plus, se efectuează teste funcționale care demonstrează absența unui răspuns hiperglicemic la pacienții cărora li se injectează 1 mg/m2 de glucagon pe stomacul gol sau după 2 ore după ce au ingerat alimente bogate în carbohidrați. Prezența hipoinsulinemiei, hipoacetonemiei și hiperglucagonemiei, precum și creșterea activității biotinidazei serice, ajută, de asemenea, la ghidarea diagnosticului (8).
Diagnosticul biochimic al bolii necesită o biopsie hepatică în mod ideal înghețată, unde activitatea hidrolitică este măsurată folosind fosfat de manoză 6, G6P și pirofosfat. În glicogenoză de tip Ia, se evidențiază o activitate hidrolitică defectă, indiferent de substratul utilizat și de starea membranei microsomale, spre deosebire de glicogenoză de tip Ib unde se observă o modificare a activității hidrolitice cu membranele microsomale intacte. În plus, studiul histopatologic arată distensia hepatică indusă, datorită acumulării de lipide și glicogen, iar în unele cazuri poate apărea fibroză (8). (VIII)
Complicații
Complicațiile pe termen lung sunt hipoglicemia severă, tulburările de creștere și convulsiile care se manifestă la 6 și 8 luni. Alte complicații sunt osteoporoza, anemia refractară la tratamentul cu fier, hiperuricemia, insuficiența renală, hipertensiunea pulmonară și adenoamele hepatice care pot deveni maligne (9). Se recomandă o ecografie hepatobiliară anuală în primii zece ani de viață și, după acești primi ani, un RMN anual. Dacă se observă leziuni hepatice în oricare dintre aceste controale, controalele trebuie efectuate la fiecare 6 luni. Aceste manifestări, deși inevitabile, pot apărea mai lent, dacă pacientul are un control metabolic adecvat (8).
Tratament
Nu există nici un remediu pentru oricare dintre aceste două boli și dacă nu sunt tratate, acestea sunt fatale în primele două decenii de viață. Tratamentul constă în gestionarea nutrițională, asociată cu mai multe medicamente convenționale. Pacienții care nu pot ingera alimente din orice motiv primesc o perfuzie de glucoză prin tub nazogastric sau parenteral, iar pacienții care tolerează oral primesc amidon de porumb nefiert (1,6-2,5g/kg), inițial la fiecare 3-4 ore și, eventual, la fiecare 6 ore. Amidonul de porumb acționează ca un carbohidrat cu eliberare lentă și permite prelungirea timpului de euglicemie între mese. Acest management permite pacienților să atingă o creștere și o dezvoltare pubertară aproape normale. Cu toate acestea, boala nu este corectată, iar pacienții continuă să prezinte hiperlipidemie, hipercalciurie, hiperuricemie, hipocitraturie și acidemie. Dieta nu previne toate complicațiile pe termen lung (10). Controlul aportului caloric trebuie monitorizat riguros, deoarece aportul insuficient nu corectează tulburările metabolice și duce la întârzierea creșterii, iar aportul excesiv cauzează obezitate. Dieta trebuie distribuită după cum urmează: 60 - 65% carbohidrați, 10 - 15% proteine și restul de lipide (8).