Ateroscleroza și rolul statinelor epigeneticii - Medwave
Ateroscleroza este o boală imunoinflamatorie, în care mecanismele fiziopatologice includ modele de inflamație și modificări epigenetice care modifică expresia genetică a diferiților mediatori inflamatori și neinflamatori. Epigenetica oferă explicații despre modul în care dieta, factorii de mediu și stilul de viață pot influența apariția și progresia bolii și modul în care modificările pot fi transmise generațiilor următoare fără modificări ale secvențelor ADN. Statinele, prin efectele lor pleiotrope, oferă un instrument foarte util în controlul progresiei plăcilor și a repercusiunilor sale ulterioare.
Introducere
Ateroscleroza este o boală progresivă de tip imunoinflamator, caracterizată prin acumularea de lipide în mijlocul arterelor de calibru mare și mediu. În prezent, este considerată o boală comună în care depozitele de grăsime, plăci de aterom, apar în stratul interior al arterelor [1]. Formarea acestor plăci începe cu depunerea de mici cristale în interior și în stratul muscular subiacent, care crește odată cu proliferarea țesutului fibros și a țesutului muscular neted care îl înconjoară, deplasându-se către interiorul arterelor cu reducerea consecventă a fluxului sanguin. Scleroza arterelor este cauzată de reducerea țesutului conjunctiv de către fibroblaste și depunerea de calciu în leziune [1]. În cele din urmă, o suprafață neuniformă duce la formarea cheagurilor și tromboză, rezultând obstrucția bruscă a fluxului sanguin [2].
Printre factorii de risc sunt descriși: hiperlipidemia, diabetul zaharat, hipertensiunea arterială și fumatul. Prin urmare, ateroscleroza reprezintă cea mai importantă cauză de morbiditate și mortalitate cardiovasculară la nivel mondial. Înțelegerea mecanismelor fiziopatologice a permis dezvoltarea unor strategii terapeutice care produc o reducere substanțială a manifestărilor clinice și a complicațiilor acute ale acestei entități [2].
Inhibitorii competitivi ai 3-hidroxi-3-metil glutaril CoA reductazei, mai bine cunoscuți sub numele de statine, au demonstrat de-a lungul anilor capacitatea de a reduce debutul și progresia aterosclerozei. Acest lucru le face o alternativă pentru prevenirea și progresia aterosclerozei [3]. Printre studiile care demonstrează utilizarea acestuia, Justificare pentru utilizarea statinelor în prevenire: un studiu de intervenție care evaluează rosuvastatina (JUPITER) a arătat o reducere de 44% a ratei evenimentelor vasculare majore: infarct miocardic, accident vascular cerebral, revascularizare, spitalizare pentru angină instabilă sau deces vascular. Prin aceasta, se justifică utilizarea sa pentru a reduce factorii de risc cardiovascular și natura preventivă [4].
Mecanismele prin care statinele exercită acest efect la nivel vascular depășesc puterea de inhibare a producției endogene de colesterol. S-au constatat diferite efecte pleiotrope care implică componente ale funcției imunologice, inflamatorii și endoteliale, care favorizează reducerea riscului cardiovascular la pacienții tratați [3].
Această revizuire își propune să actualizeze conceptele fiziopatologice ale aterosclerozei și efectele pleiotropice ale statinelor în bolile cardiovasculare de origine aterosclerotică.
Motoarele de căutare a articolelor științifice din MEDLINE, Medscape și UpToDate au fost utilizate pentru această revizuire. S-a pus accent pe actualul concept fiziopatologic, pentru a dezvolta referințe privind epigenetica și efectele statinelor, dincolo de conceptul actual al acestuia.
Ce este nou în fiziopatologia aterosclerozei
Celulele hematopoietice și ateroscleroza
Se știe de câțiva ani că pacienții cu hipercolesterolemie au un număr crescut de celule inflamatorii (neutrofile și monocite) în sângele periferic, care sunt asociate cu un risc ridicat de evenimente coronariene acute [1], [5]. S-a observat, de asemenea, că hipercolesterolemia, niveluri crescute de colesterol LDL oxidat (oxcLDL), induce migrația monocitelor către placa ateromatoasă. Acest lucru favorizează creșterea care duce la instabilitatea acesteia și la complicațiile rezultate. Această situație a fost confirmată cu studii ulterioare, în care s-a observat că hipercolesterolemia cauzată de dietă favorizează migrația monocitelor, identificate prin grupurile de diferențiere CD16 ─ CD14 +, către leziunea ateromatoasă [6], [7]. Alte modele animale de hipercolesterolemie au arătat că numărul de monocite din sângele periferic este direct legat de dimensiunea leziunii ateromatoase [8]. În mod similar, hipercolesterolemia induce eliberarea factorului de creștere din coloniile granulocitice, cu creșterea ulterioară a neutrofilelor, care are o relație directă cu aspectul, progresia și severitatea aterosclerozei [7], [9].
S-a demonstrat în modele animale că hipercolesterolemia induce proliferarea precursorilor celulelor inflamatorii, care sunt eliberate în circulația generală ca urmare a stimulării receptorului LDL [9]. Acești precursori celulari migrează către splină, care servește ca rezervor unde sunt stimulați de interleukina 3 (IL-3) și de factorul de stimulare a coloniilor granulocitare-macrofage (GM-CFS). Acestea proliferează și se diferențiază în monocite, care sunt recrutate în leziuni ateromatoase. Aceste descoperiri sugerează că colesterolul este capabil să mobilizeze celulele progenitoare inflamatorii în afara măduvei osoase, ceea ce favorizează mielopoieza extramedulară și progresia rapidă a leziunilor vasculare [10] (Figura 1).
figura 1. Efectele nivelurilor ridicate de colesterol asupra măduvei osoase, splinei și arterelor.
Inflamație și ateroscleroză
Ateroscleroza este considerată o boală inflamatorie cronică a peretelui arterial. Această afirmație se bazează pe constatările unui număr abundent de celule fagocitare în plăcile ateromatoase [11]. Mai mult, s-au găsit niveluri crescute de biomarkeri inflamatori în sângele pacienților care suferă de boli cardiovasculare și ateroscleroză [12]. Monocitele pot fi împărțite în mod tradițional în două subpopulații, cunoscute sub numele de Legea clasică sau inflamatorie-6C (înalt), și nu Legea-6C clasică sau rezidentă (scăzut). Există diferențe substanțiale în tipul și cantitatea de receptori de chemokine pe membrana fiecărei populații. Cu toate acestea, studiile de cartografiere a populației de monocite/macrofage în modele murine arată că monocitele rezidente provin neapărat din limfocite inflamatorii [12], [13].
Inflamația mediată imun este o componentă majoră a procesului aterosclerotic. Sistemul complement, receptori Toll-Like (TLR) și interacțiunile dintre ele, pot fi de interes în ceea ce privește patogeneza și țintele terapeutice în ateroscleroză. Studiile la animale indică faptul că inhibarea C3 până la C5 reduce ateroscleroza. Între timp, studiile clinice au arătat că complementul și Toll-Like sunt supraexprimate în bolile aterosclerotice, deși studiile clinice intervenționale nu au reușit în acest sens [14], [15].