Toxicitatea retiniană asociată cu utilizarea medicamentelor antimalarice o revizuire a literaturii și
Antimalaricele sunt medicamente utilizate pe scară largă în mai multe țări pentru combaterea bolilor reumatice, cum ar fi lupusul eritematos sistemic și artrita reumatoidă. În Mexic, acestea continuă să fie acceptate pe scară largă datorită costului redus și a efectelor adverse puține, majoritatea nu fiind grave și reversibile. Cu toate acestea, la nivel oftalmologic există acumularea metaboliților acestor medicamente care provoacă leziuni vizuale care pot deveni ireversibile. Din acest motiv, este importantă o evaluare oftalmologică și o urmărire adecvată a acestor pacienți. Printr-un caz clinic exemplificăm constatările oftalmologice caracteristice, precum și factorii de risc de toxicitate retiniană și, în cele din urmă, sunt discutate liniile directoare actuale pentru diagnostic și urmărire la pacienții care utilizează aceste medicamente.
Introducere
Medicamentele antimalarice, clorochina și hidroxiclorochina, sunt cunoscute și utilizate pe scară largă de la introducerea lor în 1943 și, respectiv, în 1955 [1]. Sunt utilizate frecvent ca medicamente modificatoare pentru bolile autoimune reumatice, cum ar fi artrita reumatoidă [2] și lupusul eritematos sistemic [3], printre altele.
Medicamentele antipaludice sunt utilizate pe scară largă în Mexic și în alte țări în curs de dezvoltare datorită profilului lor scăzut și al siguranței bune, în comparație cu alte medicamente de linia a doua [4] sau atunci când sunt combinate cu alte medicamente [5]. Deși hidroxiclorochina este mai puțin toxică decât clorochina [6], utilizarea acesteia din urmă este mai frecventă în Mexic datorită costului său mai mic.
Cel mai important motiv pentru oprirea utilizării medicamentelor antimalarice sunt efectele adverse asociate cu utilizarea acestora. Au fost descrise mai multe efecte adverse, cele mai frecvente fiind gastrointestinale (anorexie, scădere în greutate, dureri abdominale, arsuri la stomac, greață și vărsături) (10-20%) și ale pielii (alopecie, modificări ale pigmentării, uscăciune, prurit, erupții cutanate: exfoliativ, maculopapular, urticarială, lichenoidă) (10%) [1], majoritatea non-severe și reversibile. Deteriorarea toxică a retinei este cel mai grav efect advers al acestor medicamente din cauza riscului de pierdere vizuală ireversibilă. În plus față de toxicitatea retinei, medicamentele antipaludice pot prezenta și alte manifestări de toxicitate la nivel ocular, inclusiv cheratopatie epitelială cu model spiralat, cataractă subcapsulară, retinopatie, atrofie optică, paralizie de acomodare și paralizie musculară extraoculară [7], [8].
Deși efectele toxice ale retinei au fost descrise în câteva luni de la începerea tratamentului [9], [10], în marea majoritate a cazurilor riscul crește în timpul utilizării, este estimat la aproximativ 1%, după 5 până la 7 ani de utilizarea clorochinei [11]. Depunerea medicamentelor antimalarice la nivelul retinei este o boală care a fost descrisă de mulți ani; descrierea originală a toxicității clorochinei datează din 1959 de Hobbs și colab. [12], în timp ce toxicitatea hidroxiclorochinei a fost descrisă pentru prima dată în 1967 de către Schearer și colab. [13]. Incidența acestuia variază în funcție de medicamentul utilizat, de criteriile de diagnostic și de strategiile de screening. Beinsten a raportat o incidență inițială a toxicității clorochinei de 10% și doar 0,5% cu retinopatie avansată [8], în timp ce incidența toxicității hidroxiclorochinei a fost raportată de la 0,08% [14] la 3,4% [cincisprezece].
Diagnostic, detectare și monitorizare
Datorită gravității leziunilor oculare asociate cu utilizarea medicamentelor antimalarice, diferite asociații au dezvoltat linii directoare pentru urmărirea acestor pacienți. Unul dintre primii și cei mai utilizați au fost cei propuși de Academia Americană de Oftalmologie (AAO) în 2002 [23] care menționează că există mai mulți factori de luat în considerare, cel mai important fiind doza utilizată; o doză mai mare de 400 mg/zi de hidroxiclorochină sau mai mare de 6,5 mg/kg greutate ideală pentru persoanele mici și 250 mg/zi sau mai mult de 3 mg/kg greutate ideală pentru clorochină este considerată riscantă.
În lumina noilor studii, în 2011 Academia Americană de Oftalmologie a efectuat o revizuire a acestor orientări [26] în care doza cumulativă (mai mare de 1000 g pentru hidroxiclorochină și mai mare de 460 g pentru clorochină) a fost considerată un parametru cel mai potrivit pentru monitorizare . În plus față de doză, timpul de tratament este, de asemenea, un factor important; Deși literatura de specialitate descrie că riscul de a suferi de toxicitate retiniană crește după cinci ani de utilizare, există câțiva factori de risc pentru prezentarea sa mai timpurie: vârsta peste 60 de ani, creșterea grăsimii corporale, a bolilor renale sau hepatice sau a bolii maculare anterioare [26]. Cele mai recente orientări publicate în mai 2016 [27] consideră încă o dată doza zilnică ca fiind cel mai important factor de risc, dar se bazează acum pe greutatea reală a pacientului; sugerează că dozele mai mari de 5,0 mg/kg de hidroxiclorochină și mai mari de 2,3 mg/kg de clorochină cresc dramatic riscul, pe lângă timpul de utilizare descris anterior și utilizarea tamoxifenului care crește riscul de cinci ori toxicitatea.
Alți factori de risc care nu au fost incluși în cei raportați de recomandările Academiei Americane de Oftalmologie au fost descriși doar în unele studii mici. Palma Sanchez și colab. menționează hipertensiunea arterială sistemică [6]. Un studiu pe pacienți mexicani (Araiza-Casillas și colab.) a constatat că constatarea clorochinei la nivelul corneei crește riscul de a dezvolta toxicitate retiniană de cinci ori, contrar consensului general care sugerează că prezența corneei verticilata datorită depunerilor antimalarice, nu este corelat cu toxicitatea retiniană, pe lângă faptul că este un proces reversibil atunci când medicamentul este întrerupt [28], [29].
Abordarea diagnostic a toxicității retiniene asociate cu antimalarică
Recomandările actuale recomandă testarea inițială în primele șase luni de la inițierea medicamentului și anual dacă există constatări clinice sugestive de toxicitate iminentă sau nu mai târziu de al cincilea an de terapie continuă [26].
Noile instrumente în oftalmologie permit detectarea timpurie a primelor modificări ale retinopatiei prin electroretinogramă multifocală, tomografie de coerență optică în domeniul spectral sau autofluorescență a fundului [26]. Obiectivul efectuării studiilor paraclinice chiar și la pacienții asimptomatici se datorează faptului că modificările structurale preced simptomele și că pierderea vizuală în stadii avansate este ireversibilă. Până în prezent singurul tratament care există este întreruperea medicamentului. Deși anomaliile retiniene pot progresa chiar și după întreruperea tratamentului, progresia după întrerupere este mult mai mică dacă este diagnosticată devreme când încă nu există leziuni epiteliale ale pigmentului retinian față de etapele târzii [22].
Studii auxiliare
Pe lângă istoricul clinic și examenul oftalmologic, au fost evaluate diferite studii auxiliare pentru monitorizarea și diagnosticarea în timp util a bolii. Pe baza studiilor anterioare anului 2002, Academia Americană de Oftalmologie a sugerat utilizarea fotografiei fundului, a primerului Amsler, a perimetriei automate Humphrey 10-2 (CA) și a testelor de vedere a culorilor. Multe dintre aceste studii au fost înlocuite cu echipamente noi capabile să evalueze schimbări mai subtile decât studiile utilizate anterior.