Incretinele în fiziopatologia diabetului.
Prof. Dr. Maximino Ruiz. PROFESOR DE MEDICINĂ INTERNĂ LA UBA, FOST ȘEF AL DIVIZIUNII DIABETE A SPITALULUI DE CLINICĂ
Incretinele sunt hormoni secretati de sistemul digestiv. Stimulul pentru secreția acestor hormoni digestivi este hrana. Acțiunea principală a incretinelor este creșterea secreției de insulină post-prandială. De asemenea, funcționează prin scăderea producției de glucoză hepatică. Cel mai bine studiat hormon din acest grup este peptida glucagon 1 (GLP-1). Această incretină este semnificativ scăzută sau absentă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, precum și pierderea efectului insulinei tropice a polipeptidei inhibitoare gastrice.
Controlul metabolic poate fi restabilit sau îmbunătățit prin administrarea exogenă de GLP-1, dar această peptidă este degradată aproape imediat de enzima dipeptidil peptidază IV (DPP-4), prin urmare ar avea o valoare clinică redusă.
Analogii DPP-4 rezistenți (incretinomimetici) au fost identificați sau dezvoltați și s-a dovedit că inhibitorii DPP-4 sunt eficienți în protejarea GLP-1 și GIP endogeni împotriva degradării.
Ambele principii au fost studiate în cazuri clinice. Incretinomimeticele determină o scădere a HbA1c la pacienții insuficienți tratați cu terapie orală convențională și această utilizare a fost asociată cu pierderea în greutate de până la 2 (doi) ani. Inhibitorii DPP-4 administrați o dată sau de două ori pe zi pe cale orală produc un efect asupra ameliorării HbA1c, iar efectul asupra greutății este neutru.
Studiile experimentale la șobolani au arătat că există mai multe incretine. Polipeptida inhibitoare gastrică (GIP) și în celulele L ale ileonului, GLP 1.
Aceste celule sunt producătorii de glucagon sub formă de proglucagon, precursorul biosintetic al glucagonului. Proglucagonul are mai mult de 69 de aminoacizi, care la rândul lor conțin glucagon ca (GLP) sugerând ideea că gena proglucagonului poate codifica mai mult de o peptidă activă. Această moleculă mare are două secvențe asemănătoare glucagonului, GLP1 și GLP2. Se sugerează că aceste două peptide ar putea fi degradate din precursor și eliberate în sânge. Acest lucru s-ar produce în proglucagonul secretat de celulele L ale intestinului (ileon), în timp ce în celulele alfa pancreatice ar fi degradat în glucagon și un fragment C-terminal numit fragment proglucagon.
GLP1 stimulează secreția de insulină indusă de glucoză, dar și toate etapele biosintezei insulinei și inhibă secreția de glucagon. De asemenea, are efecte puternice asupra secreției gastro-intestinale și asupra motilității și inhibării evacuării gastrice. Are un efect important asupra excursiilor glicemice postprandiale la subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet de tip 2.
GLP1 inhibă, de asemenea, apetitul și consumul de alimente în aceleași grupuri de oameni.
Administrarea intravenoasă de GLP1 normalizează glicemia inițială chiar și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 de lungă durată sau niveluri de HbA1c de 11%. Efectele acestui hormon sunt extrem de scurte, deoarece se degradează rapid atunci când este administrat subcutanat sau intravenos prin acțiunea unei enzime numite dipeptidil peptidază IV (DPP 4).
Utilizarea terapeutică a inhibitorilor DPP 4 ca medicament antihiperglicemic previne degradarea N-terminală a GLP-1, rezultând o creștere a efectului insulinotrop al acestei incretine prin creșterea timpului său de înjumătățire.
S-au dezvoltat inhibitori de DPP 4, cum ar fi sitagliptin, vildagliptin și saxagliptin, care, atunci când sunt administrați oral, cresc semnificativ secreția de insulină și inhibă secreția de glucagon prin creșterea nivelului de GLP1 și GIP.
Inhibitorii DPP 4 sunt medicamente antihiperglicemice, care încetinesc sau previn apariția diabetului de tip 2. La modelele animale, efectul trofic al GLP1 asupra celulelor beta a demonstrat o acțiune unică:
• Creșterea proliferării celulare
• Stimularea diferențierii noilor celule beta de celulele progenitoare ale epiteliului ductal și