Hepatotoxicitatea medicamentului

В
В

SciELO al meu

Servicii personalizate

Revistă

SciELO Analytics
Google Scholar H5M5 ()

Articol

Spaniolă (pdf)
Articol în XML
Referințe articol
Cum se citează acest articol
SciELO Analytics
Traducere automată
Trimite articolul prin e-mail

Indicatori

Citat de SciELO
Acces

Linkuri conexe

Citat de Google
Similar în SciELO
Similar pe Google

Acțiune

Jurnalul Clinic de Medicină de Familie

versiuneaВ On-lineВ ISSN 2386-8201 versiuneaВ tipărităВ ISSN 1699-695X

Rev Clin Med FamВ vol.3В nr.3В AlbaceteВ octombrie 2010

ARTICOL SPECIAL

Hepatotoxicitatea medicamentului

Hepatotoxicitate indusă de medicamente

Francisco Tejada Cifuentes către

o unitate de farmacie, managementul asistenței medicale primare Albacete (Spania).

Cuvinte cheie: Toxicitatea medicamentelor, boli hepatice, boli hepatice induse de medicamente.

Leziunile hepatice cauzate de medicamente, droguri recreative sau remedii medicale nestandardizate (cum ar fi produsele pe bază de plante) devin o problemă gravă de sănătate publică care afectează pacienții, medicii, industria farmaceutică și autoritățile de reglementare guvernamentale. Leziunea hepatică indusă de medicamente este cea mai frecventă cauză de deces din cauza insuficienței hepatice acute și reprezintă aproximativ 10% din cazurile de insuficiență hepatică acută la nivel mondial. Hepatotoxicitatea este cel mai frecvent eveniment advers de medicamente care duce la abandonarea candidaților la medicamente noi promițătoare în timpul etapei de dezvoltare preclinică sau clinică, eșecul medicamentelor de a obține aprobarea autorizației de introducere pe piață de către agențiile de reglementare și retragerea sau restricționarea medicamentelor eliberate pe bază de rețetă după aprobarea inițială. Cea mai mare parte a informațiilor este derivată din cazurile raportate agențiilor de reglementare de către sistemul de raportare spontană (cartonaș galben) și cele publicate în jurnalele medicale, dar aceasta este foarte probabil doar „vârful aisbergului”. Recunoașterea și diagnosticul hepatotoxicității sunt adesea dificile și întârziate din cauza necesității de a exclude cauzele mai frecvente concurente ale leziunilor hepatice.

Cuvinte cheie: Toxicitate medicamentoasă, boli hepatice, leziuni hepatice induse de medicamente.

Introducere

Epidemiologie

Etiopatogenie

figura 1. Metabolizarea medicamentelor în ficat.

Factori de risc

Sex. În mod clasic, un risc mai mare de hepatotoxicitate a fost atribuit la sexul feminin, în special la unele soiuri, cum ar fi hepatita cronică sau toxicitatea produsă de anumite medicamente precum halotan, alfa-metildopa, tetraciclină, nitrofurantoină și diclofenac. În schimb, hepatotoxicitatea azatioprinei pare a fi mai frecventă la bărbați 11. Cu toate acestea, o publicație recentă nu arată diferențe semnificative în incidența hepatotoxicității între ambele sexe, cu excepția unei predominanțe a bărbaților la vârste înaintate și a unei frecvențe mai mari a femeilor la pacienții cu insuficiență hepatică fulminantă 24. .

Factori metabolici și hormonali. Unii factori metabolici și hormonali, cum ar fi obezitatea, malnutriția, sarcina și hipertiroidismul cresc riscul de toxicitate hepatică de la unele medicamente 2. Un exemplu din cele de mai sus este riscul crescut de HTX secundar halotanului și metotrexatului la pacienții obezi și/sau cu alți factori legați de patogeneza steatohepatitei nealcoolice. În schimb, malnutriția crește riscul de otrăvire cu acetaminofen, probabil legat de epuizarea glutationului.

Alcool. Consumul de alcool crește potențialul hepatotoxic al unor medicamente precum metotrexat, izoniazid, halotan, cocaină și paracetamol. Mecanismul este complex și ar putea combina inducerea izoformei CYP2E1, implicată în metabolismul acestor substanțe, epuizarea glutationului intracelular (un rezultat de inhibare directă a sintezei sale) și a malnutriției care însoțește adesea alcoolismul cronic.

tabelul 1. Medicamente în care apariția unei leziuni hepatice
a fost asociat cu doza administrată.

Tipuri de leziuni hepatotoxice

A. Leziunea hepatică acută

1. Leziunea hepatocelulară (citolitică, citotoxică) se caracterizează printr-o creștere izolată a ALT mai mare decât de două ori limita superioară a normalului sau un raport ALT/AF exprimat în multipli ai limitei superioare a normalului mai mare de 5. Simptomele sunt de obicei nespecifice, în general simulând hepatita virală acută. Este cea mai frecventă formă de HTX și se poate datora atât mecanismului intrinsec (paracetamol), cât și celui idiosincratic. Biopsia hepatică prezintă de obicei grade variabile de inflamație și necroză, predominant centrilobulare. Uneori poate duce la hepatită acută fulminantă cu mortalitate fără transplant hepatic aproape de 90%. Cel mai important factor de prognostic pentru această evoluție este continuarea tratamentului după dezvoltarea icterului. Recuperarea durează de obicei 1-3 luni după întreruperea tratamentului.

2. Leziunea colestatică se manifestă printr-o creștere izolată a fosfatazei alcaline (FA) mai mare decât de două ori limita superioară a normalului sau un raport alanin aminotransferază/fosfatază alcalină (ALT/FA) mai mic de 2. Acest tip de leziune poate fi de două tipuri:

Această clasificare se aplică doar sindroamelor acute de toxicitate hepatică (mai puțin de trei luni de evoluție) și are o corespondență aproximativă cu leziunea hepatocelulară, respectiv colestaza canaliculară și hepatocanaliculară.

B. Leziunea hepatică cronică

RAH sunt definite ca fiind cronice atunci când anomaliile biochimice persistă peste trei luni. Persistența leziunilor hepatice poate fi cauzată de o expunere prelungită la produsul responsabil sau de continuarea unei leziuni acute. În ciuda faptului că medicamentele au fost considerate clasic responsabile pentru mai puțin de 1% din cazurile de boli hepatice cronice și ciroză, studii recente arată că această cifră este mai mare. Leziunile cronice pot fi necroinflamatorii (hepatită cronică activă similară cu autoimună), colestatică, steatoză, datorită fosfolipidozei, fibrozei hepatice și cirozei, leziunilor vasculare, granulomatoase sau neoplazice.

Manifestări clinico-patologice

După cum s-a descris anterior, grupul de experți al International Consensus Group a definit leziunile hepatice ca creșterea ALT sau a bilirubinei totale la dublul limitei superioare a normalului sau a creșterii combinate a AST, FA sau a bilirubinei totale, cu condiția ca una dintre ele să depășească dublul limita superioară a normalității 2. Ca regulă generală, nivelurile de 3 ori mai mari decât limita superioară a normalității sunt considerate ca fiind un semn sensibil, deși nespecific, al afectării hepatice semnificative, deoarece acest grad de creștere apare doar la 0,2-1% dintre pacienți. Pe de altă parte, o creștere biochimică minoră a acestor enzime însoțită de niveluri normale de bilirubină indică prezența unei modificări ușoare a caracterului.