ECULIZUMAB ÎN VADEMECUM
DESCRIERE
Eculizumab este un anticorp monoclonal IgG2 umanizat produs în culturi de celule de mielom murin. Este compus din regiuni constante umane și regiuni determinante ale complementarității murine altoite pe un cadru uman în segmentele variabile ale lanțurilor grele și ușoare. Eculizumab este compus din două lanțuri grele de 448 aminoacizi și două lanțuri ușoare de 214 aminoacizi și are o greutate moleculară de aproximativ 148kDa. Se utilizează pentru a reduce hemoliza în hemoglobinuria nocturnă paroxistică (cunoscută și sub numele de sindromul Marchiafava-Micheli) și sindromul uremic hemolitic atipic.
Mecanism de acțiune: eculizumab este un anticorp monoclonal care se leagă în mod specific cu afinitate ridicată la proteina complementului C5, inhibând astfel scindarea acestuia la C5a și C5b și împiedicând generarea complexului terminal al complementului C5b-9. Eculizumab inhibă hemoliza intravasculară mediată de complement terminal la pacienții cu hemoglobinurie nocturnă paroxistică și microangiopatie trombotică mediată de complement (TMA) la pacienții cu sindrom uremic hemolitic atipic.
O mutație genetică la pacienții cu hemoglobinurie nocturnă paroxistică duce la generarea de populații anormale de celule roșii din sânge (cunoscute sub numele de celule PNH) care sunt deficitare în inhibitori ai complementului terminal, făcând eritrocitele sensibile la distrugerea persistentă mediată de complementul terminal. Distrugerea și pierderea acestor celule (hemoliza intravasculară) are ca rezultat un număr anormal de celule roșii din sânge (anemie), precum și oboseală, dificultăți de funcționare, durere, urină întunecată, dificultăți de respirație și cheaguri de sânge. În sindromul uremic hemolitic S atipic, afectarea reglării activității complementului duce la activarea necontrolată a complementului terminal, rezultând activarea trombocitelor, afectarea celulelor endoteliale și microangiopatia trombotică.
Farmacocinetica: anticorpii umani suferă digestie endocitară în celulele sistemului reticuloendotelial. Eculizumab conține doar aminoacizi naturali și nu are metaboliți activi cunoscuți. Anticorpii umani sunt în principal catabolizați de enzime lizozomale care formează aminoacizi mici și peptide.
A fost utilizat un model cu un singur compartiment pentru a estima parametrii farmacocinetici ai eculizumab după doze multiple la 40 de pacienți cu hemoglobinurie nocturnă paroxistică. În acest model, clearance-ul eculizumab a fost de 22 ml/oră și volumul de distribuție a fost de 7,7 L. Timpul de înjumătățire plasmatică a fost de 272 ± 82 ore, iar concentrațiile maxime observate în săptămâna 26 au fost de 194 ± 76 mg/ml. La pacienții cu hemoglobinurie nocturnă paroxistică, activitatea farmacodinamică arată o corelație directă cu concentrațiile serice de eculizumab, iar menținerea concentrațiilor minime peste 35 μg/ml determină o blocare practic completă a activității hemolitice la majoritatea pacienților.
Nu s-au efectuat teste specifice pentru a evalua căile hepatice, renale, pulmonare sau gastrointestinale de excreție/eliminare a eculizumabs. În rinichiul normal, anticorpii nu sunt excretați și nu sunt filtrați din cauza dimensiunii lor.
Clearance-ul și timpul de înjumătățire al eculizumab au fost, de asemenea, evaluate în timpul intervențiilor de schimb plasmatic. Schimbul plasmatic a dus la o scădere de aproximativ 50% a concentrațiilor de eculizumab după o intervenție de 1 oră, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a eculizumab a fost redus la 1,3 ore. O doză suplimentară de eculizumab este recomandată atunci când este administrată pacienților cu sindrom hemolitic uremic atipic care primesc perfuzie plasmatică sau schimb de plasmă. .
Toxicitate: Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate pe termen lung. Nici studii de genotoxicitate nu au fost efectuate.
Deși efectele eculizumab asupra fertilității nu au fost studiate la animale, injecțiile intravenoase la șoareci masculi și femele cu un anticorp murin anti-C5 de până la 4,8 ori echivalentul dozei clinice de eculizumab nu au avut efecte adverse. Despre împerechere sau fertilitate.
Studiile de reproducere la animale au fost efectuate la șoareci cu doze de anticorp murin anti-C5 care au aproximat de 2-4 ori (doză mică) și de 4-8 ori (doză mare) doza recomandată de eculizumab la om. Când animalele au fost expuse anticorpului înainte de împerechere până la gestație timpurie, nu s-a observat nicio scădere a fertilității sau a performanței reproductive. Când expunerea maternă la anticorp a avut loc în timpul organogenezei, au fost observate două cazuri de displazie retiniană și un caz de hernie ombilicală la cei 230 de pui de mame expuși la cea mai mare doză de anticorp. Cu toate acestea, expunerea nu a crescut pierderea fetală sau moartea neonatală. Atunci când expunerea maternă la anticorp a avut loc de la implantare până la înțărcare, s-a observat un număr mai mare de pui de sex masculin pe moarte sau morți. (1/25 controale, 2/25 în grupul cu doză mică, 5/25 în grupul cu doză mare). Puii supraviețuitori au avut o dezvoltare și o funcție reproductivă normale.