Diabet de tip MODY Diabet pentru adulți în copilărie și adolescență - Medwave

Diabetul care se comportă ca boala adultului, dar apare la tineri din cauza unei modificări genetice este cunoscut sub numele de diabet de tip MODY. Acest articol trece în revistă conceptul și principalele caracteristici ale diferitelor subtipuri de diabet MODY.

Introducere

Recent a fost descoperită existența unui subtip de diabet cauzat de mutații în setul de gene care codifică regulatorii transcripționali ai celulelor beta; Acest subtip de diabet este în general cunoscut sub numele de diabet de tip MODY (diabet debut maturitate la tineri) și recunoașterea sa a avut implicații importante din punct de vedere clinic și terapeutic. Înțelegerea rolului genelor MODY în dezvoltarea și funcția celulelor beta pancreatice a deschis ușa manipulării moleculare ca o nouă strategie pentru tratarea diferitelor forme de diabet (1).

Diabetul de tip 2 afectează în prezent aproximativ 143 de milioane de oameni din întreaga lume și are caracteristicile unei pandemii în expansiune, se așteaptă să afecteze 300 de milioane de persoane până în 2025 (2). Costul mediu anual pe pacient cu diabet în Spania este de 1.300 de euro și, în ansamblu, reprezintă 4,5% din cheltuielile globale de sănătate ale țării. În ultima perioadă, a fost detectată o creștere a incidenței acestei boli la copii; În Statele Unite, cazurile de diabet de tip 2 la copii și adolescenți variază între 8% și 45% în funcție de etnie, cu predominanță la negri (3); datele privind incidența acestei boli la copii sunt rare în Spania, iar diabetul de tip 1 continuă să predomine în acest grup de populație.

Conceptul diabetului MODY

Termenul MODY se referă la un grup de afecțiuni caracterizate prin hiperglicemie non-ketotică familială, cu moștenire autozomală dominantă. Hiperglicemia la pacienții cu MODY apare de obicei la copii, adolescenți sau adulți tineri și este asociată cu defecte primare ale secreției de insulină. Mutațiile heterocigote din șase gene determină majoritatea cazurilor de diabet de tip MODY (4). Deși nu sunt disponibile studii epidemiologice definitive, se presupune că diferitele tipuri de diabet MODY sunt responsabile pentru 2% până la 5% din cazurile de diabet non-insulino-dependent (5).

Diabetul de tip MODY este definit conform următoarelor criterii: debut înainte de vârsta de 25 de ani la cel puțin un subiect, moștenire autozomală dominantă cu penetranță ridicată și absența dovezilor de deficit sever de insulină în stadiile incipiente ale bolii (6, 7).

Diabetul de tip 2 și genele MODY

În prezent, în diferite țări există o creștere a incidenței diabetului de tip 2 la populația tânără, deci este important să știm dacă genele MODY contribuie la dezvoltarea timpurie a acestei boli (8).

Din perspectiva genetică, diferența fundamentală între diabetul de tip MODY și diabetul de tip 2 constă în tiparul de transmitere: în timp ce primul urmează un model mendelian dominant de penetranță ridicată, diabetul de tip 2 prezintă o agregare familială clară, deși fără un model mendelian caracteristic., care este de acord cu etiologia sa poligenică și multifactorială probabilă (1).

Pe de altă parte, în timp ce în diabetul de tip MODY mutațiile cauzale produc o pierdere severă a funcției genei implicate, în diabetul de tip 2 există variații secvențiale care induc ușoare modificări ale funcției genei și este probabil că este necesară coexistența multiplă. variante la un individ pentru ca fenotipul să se manifeste (1).

Clasificare

Majoritatea cazurilor de diabet MODY se datorează mutațiilor heterozigoice din 6 gene (4):

Genă care codifică enzima glucokinază: subtipul MODY 2 (9).
Factorul nuclear hepatic 4 alfa: subtipul MODY 1 (10).
Factorul nuclear hepatic 1 alfa: subtipul MODY 3 (11).
Factorul 1 de promovare a insulinei: subtipul MODY 4 (12).
Factor nuclear hepatic 1 beta: subtipul MODY 5 (13).
Factorul de diferențiere neurogen 1, numit și beta 2: subtipul MODY 6 (14).

Este probabil să existe și alte gene MODY, deoarece există familii cu diabet care sunt compatibile clinic cu această modalitate, în care markerii nu sunt strâns legați de gene. locus Moduri cunoscute (15, 16).

Prevalența relativă a diferitelor subtipuri MODY sa dovedit a varia foarte mult în studiile asupra familiilor din diferite populații (4, 15, 18). În acest sens, subtipul MODY 2 reprezintă între 8% și 63% din cazuri, în timp ce subtipul 3 variază între 21% și 64% dintre acestea; restul subtipurilor de diabet MODY sunt tulburări rare descrise doar în câteva familii (4).

Subtipurile genetice ale MODY arată o eterogenitate clinică notabilă în ceea ce privește prezentarea, severitatea deficitului de insulină, cursul, gradul de hiperglicemie, frecvența complicațiilor microvasculare și existența altor anomalii asociate cu diabetul (4).

Subtipul diabetului MODY 1

În subtipul diabetului MODY 1, factorul nuclear hepatocitar 4 alfa (NHF 4 alfa) este modificat (4, 11). NHF 4 alfa este un membru al superfamiliei receptorilor orfani pentru hormonii steroizi și tiroidieni, responsabilă de reglarea expresiei diferitelor gene din ficat, rinichi, intestin și insulele pancreatice; în acesta din urmă, activitatea genei alfa FNH 4 participă la reglarea secreției de insulină ca răspuns la glucoză (19, 20).

Prevalența subtipului de diabet MODY 1 este mai mică decât cea a subtipurilor MODY 2 și 3, fiind mai frecventă în populația caucaziană. Frecvența sa ca cauză a diabetului de tip 2 nu a fost stabilită cu precizie, dar se spune că reprezintă aproape 0,25% din toți pacienții cu diabet de tip 2 (20).

Reglarea expresiei mai multor gene implicate în metabolismul glucozei, acizilor grași și colesterolului este mediată de activitatea NHF 4 alfa (21, 22). La pacienții cu acest tip de diabet s-a constatat o deficiență a stimulării secreției de insulină mediată de glucoză (20, 23). Mutațiile în NHF 4 alfa sunt asociate cu modificări ale transportorului de glucoză GLUT2, enzimei glicolitice aldolază B și gliceraldehidă-3 fosfat dehidrogenază și piruvat kinază în ficat, ceea ce se traduce printr-o scădere a glicolizei aerobe (24).

Din perspectivă clinică, deficiența precoce a secreției de insulină, hiperglicemia, complicațiile microvasculare și rareori obezitatea sunt manifestări ale diabetului MODY 1 (20).