De ce terapiile antiinflamatorii nu îmbunătățesc sensibilitatea la insulină El - acta

îmbunătățesc

  • rezumat
  • Introducere
  • Inflamația cronică și rezistența la insulină.
  • Inflamație și IRS-1 (substratul receptorului de insulină 1)
  • Inflamația inhibă funcția PPARγ
  • Acizi grași liberi și rezistență la insulină.
  • Inflamația și metabolismul energetic.
  • Terapii antiinflamatorii pentru rezistența la insulină.
  • Potențiali noi candidați la medicamente pentru rezistența la insulină.
  • Concluzii

rezumat

Introducere

De aproximativ două decenii, se știe că inflamația contribuie la rezistența la insulină asociată cu obezitatea. Citokinele inflamatorii (de exemplu, TNF-alfa, IL-1 și IL-6) s-au dovedit a induce rezistența la insulină în mai multe organe (grăsime, mușchi și ficat). Creșterea TNF-a a fost găsită în țesutul adipos al șoarecilor obezi în 1993 1. Acest studiu a furnizat primele dovezi pentru rolul inflamației cronice în timpul obezității și asocierea acesteia cu rezistența la insulină într-un model animal. Macrofagele din țesutul adipos sunt principala sursă de citokine inflamatorii la obezitate 2, 3. Studii recente din mai multe grupuri, inclusiv ale noastre, sugerează în mod constant că hipoxia țesutului adipos este o rădăcină a inflamației cronice în obezitate 4. Hipoxia este probabil rezultatul reducerii fluxului sanguin către țesutul adipos, care este susținut de unele studii la om și animale 5, 6, 7 .

În plus față de hipoxia țesutului adipos, glucoza și metaboliții acizilor grași, inclusiv diacilgliceridele (DAG), ceramidele și speciile reactive de oxigen, contribuie, de asemenea, la inflamația cronică a obezității. Acestea activează răspunsul inflamator în mai multe moduri. Ele pot interacționa direct cu kinaze de semnalizare (PKC, JNK și IKK) în celulele 8; lipidele pot trimite, de asemenea, semnale prin intermediul receptorilor de membrană celulară pentru lipide, cum ar fi TLR4, CD36 sau GPR 8, 9, 10, 11, 12, 13. Oxigenarea grăsimilor sau glucozei în mitocondrii poate genera, de asemenea, specii reactive de oxigen (ROS), care pot induce apoi activarea kinazelor inflamatorii (JNK și IKK) în citoplasmă. Lipidele induc, de asemenea, stresul reticulului endoplasmatic (ER) pentru a activa JNK și IKK 14, 15. În obezitate, aceste căi de semnalizare sunt activate ca urmare a excesului de calorii și sunt implicate în patogeneza inflamației cronice.

Inflamația cronică și rezistența la insulină.

La nivel molecular, inflamația induce rezistența la insulină prin vizarea IRS-1 și PPARγ.

Inflamație și IRS-1 (substratul receptorului de insulină 1)

Inflamația inhibă funcția PPARγ

Calea IKKβ/NF-κB (factorul nuclear kappa B) este o cale dominantă de semnalizare inflamatorie. Calea a fost investigată activ în domeniul obezității după ce s-a constatat că IKKβ induce rezistența la insulină la șoarecii obezi 37. Serina kinaza IKK are trei izoforme majore, inclusiv IKKα (IKK1), IKKβ (IKK2) și IKKγ, care necesită IKKβ pentru activarea NF-κB 38. În obezitate, IKKβ este activat de diferite semnale intracelulare, cum ar fi ROS, stres ER, DAG și ceramidă. IKKβ este, de asemenea, activat de stimuli extracelulari, inclusiv TNF-α, IL-1, 11 acizi grași și hipoxie 39. IKKβ induce activarea NF-κB prin fosforilarea inhibitorului Kappa B alfa (IκBα) 40 .

NF-κB este un factor de transcripție omniprezent care este alcătuit din două subunități ale familiei Rel, care include șapte membri, p65 (RelA), p50 (NF-κB1), c-Rel, RelB, p100, p105, p52 41. Acești membri formează un homodimer sau heterodimer care reglează transcrierea genei. În majoritatea cazurilor, NF-κB este un heterodimer al p65 și p50. P65 conține domeniul de transactivare și mediază activitatea transcripțională a NF-κB. P50 inhibă activitatea transcripțională a p65 42, iar activitatea NF-κB este îmbunătățită la șoarecii knockout p50 43. NF-κB inhibă funcția PPARγ prin competiția pentru coactivatori transcripționali sau prin schimbul de corepresori cu PPARγ 44. Acest proces este responsabil pentru inhibarea genelor țintă PPAR, cum ar fi CAP și IRS-2. Studiul nostru arată că IKK promovează activitatea HDAC3 în complexul nuclear corepressor. IKK induce translocarea nucleară a HDAC3 din citoplasmă. În citosol, HDAC3 se asociază cu IκBα, iar degradarea IκBα promovează translocarea HDAC3 în nucleu. Inactivarea PPARγ duce la suprimarea expresiei IRS-2, o moleculă de semnalizare în căile de semnalizare a insulinei pentru translocația Glut4.

Acizi grași liberi și rezistență la insulină.

Acizii grași fără plasmă crescută (FFA) induc rezistență la insulină la subiecții obezi și diabetici 45. Încă din 1983 se știa că perfuzia lipidică provoacă rezistență la insulină 46, 47. Pentru a examina mecanismul prin care FFA au indus rezistența la insulină in vivo, șobolanii au fost testați într-o clemă hiperinsulinemică-euglicemică după o perfuzie de 5 ore lipidă/heparină, care a crescut concentrațiile plasmatice de FFA 47. FFA au dus la o reducere de aproximativ 35% a sensibilității la insulină, indicată de rata perfuziei de glucoză (P 48. Conform ciclului Randle glucoză-acid gras, oxidarea preferențială a acizilor grași liberi față de glucoză joacă un rol important în patogeneza sensibilitate la insulină.49 Acumularea locală de metaboliți grași, cum ar fi ceramide, diacilglicerol sau acil-CoA, în mușchiul scheletic și ficatul pot activa o cascadă de serin kinază, ducând la defecte în semnalizarea insulinei și transportul glucozei 50 .