Terapie de noi perspective; Utilizări în autovehiculele polichistice ale rinichilor; mica Nefrologie dominantă
Nefrologia este publicația oficială a Societății Spaniole de Nefrologie. Revista publică articole despre cercetări de bază sau clinice legate de nefrologie, hipertensiune arterială, dializă și transplant de rinichi. Jurnalul respectă reglementările sistemului de evaluare inter pares, astfel încât toate articolele originale să fie evaluate atât de comitet, cât și de evaluatori externi. Jurnalul acceptă articole scrise în spaniolă sau engleză. Nefrologia respectă standardele de publicare ale Comitetului internațional al editorilor de reviste medicale (ICMJE) și ale Comitetului pentru publicații etice (COPE).
Indexat în:
MEDLINE, EMBASE, IME, IBEC, Scopus și SCIE/JCR
Urmareste-ne pe:
Factorul de impact măsoară numărul mediu de citații primite într-un an pentru lucrările publicate în publicație în ultimii doi ani.
CiteScore măsoară numărul mediu de citări primite pentru fiecare articol publicat. Citeste mai mult
SJR este o valoare prestigioasă, bazată pe ideea că toate citatele nu sunt egale. SJR folosește un algoritm similar cu rangul de pagină Google; este o măsură cantitativă și calitativă a impactului unei publicații.
SNIP face posibilă compararea impactului revistelor din diferite domenii de subiecte, corectând diferențele de probabilitate de a fi citate care există între revistele de subiecte diferite.
Boala renală polichistică autosomală dominantă (ADPKD) este o cauză frecventă a ESRD la adulți. În prezent nu are un tratament specific, dar în ultimii ani s-au făcut progrese mari în înțelegerea procesului de citogeneză și în înțelegerea patogeniei bolii. Există dovezi clare care susțin un rol preponderent al proliferării celulelor epiteliale, al secreției de lichid transepitelial și al remodelării matricei extracelulare. Pe baza acestor dovezi și folosind progresia volumului renal ca parametru de eficacitate, diferite abordări terapeutice sunt testate pentru ADPKD (Tabelul I).
ALTERAȚII FENOTIPICE ALE CELULEI EPITELIALE POLIHISTICE CARE CONSTITUIE NOI TINTE TERAPEUTICE
Modificările descrise în celula epitelială polichistică sunt multiple, în ciuda acestui fapt, mai sunt multe de știut. Ne vom concentra doar asupra acelor alterări care duc la posibilități terapeutice.
Polichistinele 1 și 2 (PQ1, PQ2) au fost localizate, printre alte locuri, în cilii primari. S-a sugerat că acești cili acționează ca senzori de flux în tubul renal și, ca răspuns la flux, provoacă influx de calciu în celula mediată de PQ2, care acționează ca un canal cationic. Un PQ2 anormal (sau un PQ1 anormal, datorită interacțiunii dintre cele două) ar duce la o reducere a calciului intracelular. Pe de altă parte, sunt dovezi că nivelurile AMPc sunt crescute în această boală. Calciul intracelular scăzut poate provoca un răspuns proliferativ la niveluri crescute de AMPc, care se comportă ca un antiproliferativ într-o celulă epitelială normală. De asemenea, s-a demonstrat că AMPc crescut joacă un rol important în secreția de lichide. PQ1 se leagă de proteinele G, care acționează în mod normal asupra receptorilor legați de proteine a căror funcție este de a inhiba AMPc. Prin urmare, un deficit de PQ1 sau un PQ1 anormal condiționează o creștere a AMPc. Acest AMPc facilitează migrarea acvaporinei 2 către membrana apicală prin diferite mecanisme, crescând permeabilitatea osmotică a membranei 1 (Fig. 1).
În ADPKD, există un defect de concentrație timpurie, înainte de descompunerea renală de chisturi, care se crede că se datorează unei translocări inadecvate a aquaporinei 2 către membrana apicală, probabil secundară unui defect în depolimerizarea F-actinei. Wang X et al., Au arătat rolul dăunător al vasopresinei în rinichii polichistici. Folosirea șobolanilor knockout pentru gena vasopresinei și încrucișarea acestora cu șobolani polichistici au arătat că șobolanii polichistici fără vasopresină practic nu dezvoltă boala, în timp ce dacă li se administrează vasopresină exogenă, ei dezvoltă o boală polichistică 2. Această observație susține rolul cheie al vasopresinei în citogeneză.
Pe de altă parte, s-a demonstrat o interacțiune între PQ1 și tuberină.Tuberina este proteina codificată de gena TSC2, provocând una dintre cele 2 forme de scleroză tuberoasă. Se pare că PQ1 reglează mTOR (țintă de rapamicină la mamifere) prin MAP și Ser kinaze 3. mTOR stimulează creșterea și proliferarea celulelor și, pe de altă parte, inhibarea mTOR favorizează apoptoza. Complexul tuberină-hamartină (proteină codificată de gena TSC1) păstrează mTOR inhibat. Există dovezi care arată că PQ1 interacționează cu tuberina, dar și cu mTOR direct. În acest fel, disfuncția PQ1 ar duce la activarea mTOR. Celulele epiteliale renale prezintă activitate mTOR ridicată în dezvoltarea postnatală, în timp ce este practic inactivă la vârsta adultă, fiind activate numai în cazurile de „reparație” renală (de exemplu, hipertrofie renală compensatorie, obstrucție renală). Demonstrarea activării mTOR în rinichii polichistici sugerează că este un mecanism continuu de reparare «inutil» care favorizează depunerea, proliferarea și fibroza matricei extracelulare. .
VOLUMUL RENALULUI CA MĂSURĂ A EFICACITĂȚII UNUI TRATAMENT PKRAD
Deteriorarea lentă a funcției renale în ADPKD, precum și ineficiența probabilă a tratamentului în fazele avansate de insuficiență renală, au făcut necesară validarea unei măsuri obiective a progresiei bolii. NIH a sponsorizat un mare studiu nord-american multicentric în acest scop: CRISP (Consortium for Radiologic Imaging Studies of PKD). Rezultatul cel mai relevant a fost dovada că RMN este cea mai bună tehnică pentru estimarea modificărilor volumului chistic și renal în această boală, în cazul perioadelor scurte de urmărire. S-a văzut că rata de „creștere” renală rămâne constantă pentru un anumit pacient, că la o anumită vârstă pacientul cu rinichi mai mari progresează mai repede și că un volum renal mai mare de 750 cmc este un factor de prognostic slab pentru progresia bolii 5, 6 .
Antagoniști ai receptorilor vasopresinei
Receptorii V2 sunt localizați pe membrana basolaterală a celulelor majore din partea finală a tubului distal și de-a lungul conductei colectoare. Acești receptori sunt atașați la o proteină G care stimulează producția de AMPc.
Efectul vasopresinei, prin intermediul receptorilor V2, asupra nivelurilor de AMPc a celulelor epiteliale din canalele colectoare, împreună cu efectul citogen al AMPc, a condus la ideea de a trata modele animale polichistice cu antagoniști ai receptorilor V2 ai vasopresinei. Inițial, antagonistul V2: OPC-31260 a fost utilizat în modele animale de boală polichistică dominantă, recesivă și nefronoptizie cu rezultate încurajatoare. Ulterior, a fost utilizat antagonistul OPC-41061 (Tolvaptan), deoarece era cel cu cea mai mare afinitate cu receptorii V2 umani, la șobolanii PCK. S-a dovedit a fi extrem de eficient în reducerea nivelurilor de AMPc, greutatea rinichilor, volumul chistic, fibroză și indicii apoptotici și mitotici. Deoarece nu au existat receptori V2 în ficat, nu s-a observat nicio îmbunătățire a bolii chistice hepatice 8 .