Ritmuri circadiene, gene de ceas și ediția medicală Cancer Insight
Fabiola Hernández-Rosas 1, Juan Santiago-García 2 *
1 doctorand, Institutul de Cercetări Biologice, Universitatea Veracruzana în Științe Biomedice, Institutul de Cercetări Biologice.
2 Cercetător principal cu normă întreagă de cercetări biologice, Institutul de cercetări biologice, Universitatea Veracruzana.
* Corespondență: Juan Santiago-García
Institutul de Cercetări Biologice, Universidad Veracruzana
E-mail: [e-mail protejat]
Abstract
Ritmurile circadiene sunt ritmuri biologice cu o durată apropiată de 24 de ore, ele ne reglează activitatea metabolică, hormonală și comportamentală zilnică. Acestea sunt stabilite prin activitatea transcripțională intrinsecă a unui grup de gene, numite gene de ceas, care sunt exprimate ritmic în creier și în țesuturile periferice. Studii epidemiologice recente sugerează că tulburările de ritm circadian reprezintă un factor de risc pentru dezvoltarea cancerului la om. Interesant este că s-a descoperit că șoarecii mutanți ai genei ceasului Per2 dezvoltă tumori. Cu aceste dovezi, au fost analizate biopsiile diferitelor tipuri de cancer la om, arătând că expresia genelor Per1, Per2 sau Per3 este considerabil redusă, comparativ cu țesutul normal. În acest articol vom analiza dovezile care sugerează o relație între modificările ritmurilor circadiene și expresia genelor ceasului, cu dezvoltarea cancerului.
Introducere
Viața este un fenomen ritmic. Activitatea și funcțiile ființelor vii se manifestă ca variații periodice sau ritmice și nu ca un proces continuu. Aceste variații sunt cunoscute sub numele de ritmuri biologice. În natură, se observă diverse ritmuri biologice; cei cu o periodicitate mai mică de 24 de ore sunt numiți ultradieni, precum: consumul de alimente, ritmul cardiac, odihnă și activitate etc. La rândul lor, ritmurile biologice cu o periodicitate apropiată de 24 de ore sunt cunoscute sub numele de circadian, precum: ciclul somnului și trezirii, eliberarea anumitor hormoni etc. În timp ce ritmurile biologice cu o periodicitate mai mare de o zi sunt denumite infradian, cum este cazul ciclului menstrual, al ciclului estru, al hibernării, printre altele.
La mamifere, ritmurile circadiene sunt generate de un ceas biologic central sau „stăpân”, situat în structuri hipotalamice numite nuclei suprachiasmatici (NSQ) din sistemul nervos central și de ceasuri situate în celule din diferite țesuturi, cunoscute sub numele de oscilatoare., 2]. Împreună, aceste ceasuri sunt sisteme capabile să genereze o ordine temporală în activitățile organismului, ele oscilează cu o perioadă regulată și folosesc aceste oscilații ca o referință temporală internă pentru a regla ritmul biologic al multor funcții corporale, cum ar fi: somnul și trezirea, odihna și activitatea, temperatura corpului, tensiunea arterială, debitul cardiac, consumul de oxigen, echilibrul fluidelor și secreția glandei endocrine [1,3]
Genele ceasului și mecanismul molecular al ceasului circadian
Studiile de mutageneză efectuate la musca fructului (Drosophila melanogaster) au făcut posibilă identificarea muștelor mutante cu modificări ale ritmului circadian. Caracterizarea și analiza acestor mutanți au permis descoperirea unui număr mic de gene implicate în generarea și menținerea ritmului circadian la aceste insecte. Acest grup de gene a fost numit gene de ceas sau „gene de ceas”. Ulterior, genele omoloage au fost clonate la mamifere și au fost identificate noi gene de ceas de la hamsteri sau șoareci mutanți. La mamifere, au fost descrise cel puțin nouă gene de ceas: Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2, Clock, Bmal1, Casein kinase Ie (CkIe) și Rev-Erb_ [1].
Mecanismul molecular al ceasului circadian central și al oscilatorilor circadieni periferici implică interacțiunea semnalelor pozitive și negative care reglează transcrierea ritmică a genelor ceasului. Acest grup de gene este responsabil pentru controlul activității circadiene la toate ființele vii [1,4]. Exprimarea acestor gene este reglată prin intermediul a două bucle de activare/reprimare transcripțională. Bucla semnalului pozitiv este controlată de genele Clock și Bmal1, în timp ce bucla negativă de genele Per și Cry [1,5].
Cel mai acceptat model pentru a explica mecanismul molecular al ceasului circadian la mamifere este șoarecele. Dacă așezăm funcționarea mașinii ceasului circadian central (NSQ) al mouse-ului în contextul unei zile circadiene de 24 de ore, se întâmplă următoarele: la începutul zilei circadiene (dimineața devreme), transcrierea Per gene și Cry este activat de heterodimerii care formează proteinele CLOCK: BMAL1, care se leagă de secvențele reglatoare cunoscute sub numele de cutii E, situate în promotorii genelor Pery Cry pentru a activa transcrierea lor. Mesagerii acestor gene sunt traduse în proteinele lor corespunzătoare (PER și CRY) în citosol. Spre mijlocul zilei circadiene (începutul nopții), proteinele PER și CRY se asociază și formează heterodimeri (PER: CRY), care sunt fosforilați de enzima CKI și apoi sunt translocați în nucleu, unde se acumulează. PER: heterodimeri CRY sechestrează Ceas: heterodimeri BMAL1, interferând cu legarea lor de site-ul promotor al genelor Per și Cry, inhibând transcrierea lor. Prin urmare, proteinele PER și CRY acționează ca regulatori negativi [1,5].
Ceasul: heterodimerii BMAL1 activează, de asemenea, transcrierea genei care codifică un receptor orfan nuclear cunoscut sub numele de Rev-Erb_. Odată ajuns în nucleu, proteina REV-ERB_ se leagă de promotorul genei Bmal1 și își reprimă transcrierea, provocând scăderea nivelului de ARNm Bmal1. Pe de altă parte, când dimerii proteinelor PER: CRY intră în nucleu și inhibă transcrierea lui Per și Cry, inhibă și transcrierea Rev-Erb_ și stimulează indirect transcrierea genei Bmal1. În absența REV-ERB_, proteina RORa (receptorul orfan legat de RAR) se leagă de promotorul genei Bmal1 și activează transcrierea acesteia. În consecință, nivelurile proteinei BMAL1 cresc la sfârșitul nopții, favorizând formarea heterodimerilor CLOCK: BMAL1, care activează transcrierea genelor Per și Cry pentru a relua din nou ciclul (figura 1) [1.5].
figura 1. Mecanismul molecular al ceasului circadian la mamifere. Ceasul: heterodimerul BMAL1 se leagă de promotorul genelor Per, Cry și Rev-Erb_ promovând transcrierea lor (reglare pozitivă). Proteina REV-Erb_ inhibă transcrierea genei Bmal1 prin legarea la site-ul RRE de pe promotorul Bmal1. Proteinele PER și CRY formează heterodimeri care sunt fosforilați de CKIe, intră în nucleu și se leagă ulterior de CLOCK: BMAL1, inhibând transcrierea genelor Per, Cry și Rev-Erb_. Inhibarea transcripției Rev-Erb_ permite acum legarea proteinei RORa de situsul RRE în promotorul genei Bmal1 și activează transcrierea acesteia. Nivelurile proteinei BMAL1 cresc pentru a forma heterodimerii cu CLOCK, care activează transcrierea genelor Per și Cry pentru a începe din nou ciclul. Abrevierile corespund: C: B, CLOCK: BMAL1 heterodimer; P: CRY, heterodimer PER: CRY; CKI, cazeină kinază 1_; RE, proteina REV-ERB_; R, proteină RORa; RRE, element de răspuns la Rev-Erb_/ROR.