Proteine toxice eliberate din mitocondrii în moartea celulelor - oncogen - Oncogen 2021
rezumat
Acces furnizat de
Introducere
Imagine la dimensiune completă
În primul rând, descriem citocromul c, prima proteină mitocondrială care se varsă din mitocondrii în condiții apoptotice. Citocromul c generează o cascadă de caspază prin promovarea formării apoptozomilor atâta timp cât este exprimat factorul 1 de activare a proteazei apoptotice (Apaf-1). Apoi, ne concentrăm pe endonucleaza G și factorul inductor al apoptozei (AIF), ambii contribuind la degradarea ADN-ului nuclear. Contribuția sa la deteriorarea ADN-ului apoptotic este discutată în contextul existenței altor nucleaze non-mitocondriale care sunt active în cursul morții celulelor apoptotice. În afară de citocromul c, alți factori mitocondriali precum Smac/DIABLO și HtrA2/OMI pot contribui, de asemenea, la activarea caspazei, fie indirect. Smac/DIABLO și HtrA2/OMI antagonizează inhibitorul proteinelor apoptozei (IAP), o familie de inhibitori ai caspazei celulare. Cu toate acestea, Smac și HtrA2/OMI provoacă, de asemenea, moarte celulară independentă de caspază prin mecanisme încă necunoscute.
Citocrom c
Mediatori mitocondriali ai condensării cromatinei nucleare și fragmentării ADN-ului.
Endonuclease G
Factor care induce apoptoza
Eliberarea omologilor AIF respectivi din mitocondrii și translocarea lor în nucleu este conservată în Dictyostelium discoideum și nematodul C. elegans (Arnoult și colab., 2001; Wang și colab., 2002). De remarcat, reglarea în jos a expresiei WAH-1, ortologul nematodic al AIF, întârzie doar moartea programată a celulelor nematode (PCD). Nu este clar dacă AIF interacționează și stimulează activitatea endonucleazei G la mamifere, așa cum este cazul omologilor săi C. elegans. .
Inductorul morții celulare asociat mitocondrial omolog cu AIF (AMID) și gena 3 sensibilă la p53 (PRG3) este legat de AIF (Ohiro și colab., 2002; Wu și colab., 2002). AMID este o flavoproteină omologă AIF care se presupune că este asociată cu OMM. Supraexprimarea AMID în celulele 293T induce moartea celulelor apoptotice care nu ar putea fi inhibată de Bcl-2, CrmA sau zVAD-fmk. PRG3 este localizat în citoplasmă, iar activitatea sa presupusă oxidoreductază este dispensabilă datorită funcției sale apoptotice. Mecanismul molecular de acțiune al morții celulare induse de AMID sau PRG3 este neclar.
Eliberarea AIF dependentă de caspază acționând independent de caspază și endonuclează G?
Smac/DIABLO și HtrA2/OMI: mai mult decât antagoniști IAP
Masă completă
$ config [ads_text16] nu a fost găsit
Imagine la dimensiune completă
Smac/DIABLO
Mecanismul prin care Smac/DIABLO se leagă de domeniul BIR2 al XIAP nu este clar, deși necesită IBM și dimericul Smac/DIABLO (Wu și colab., 2000; Chai și colab., 2001). În contrast, interacțiunea caspase-3 și -7 active cu domeniul BIR2 al XIAP nu implică un N-terminal liber sau IBM. Cum poate Smac/DIABLO să atenueze inhibarea caspazei-3 și -7 mediată de XIAP? Răspunsul pare să se afle în structura dimerică și, prin urmare, natura bivalentă a Smac/DIABLO și prezența mai multor domenii BIR în XIAP. Utilizând activitatea caspazei in vitro și teste de legare, Huang și colab. (2003) au arătat recent că Smac/DIABLO interacționează ca un dimer cu o moleculă XIAP, legând simultan domeniile BIR2 și BIR3. Această interacțiune apare cu constanta de disociere subnanomolară (K D), în timp ce interacțiunea Smac/DIABLO cu domeniul BIR2 sau BIR3 al XIAP are loc individual cu KD micromolar. Acesta este un bun exemplu de aviditate, forța de legare dintre două molecule determinată de două sau mai multe site-uri de interacțiune. Această puternică afinitate pentru XIAP permite Smac/DIABLO să deplaseze caspase-7 (și caspase-9) din XIAP in vitro, facilitând activarea acestora.