Potențialul receptorului tranzitoriu al canalului ionic melastatin 8 din macrofage modulează

receptorului

  • Subiecte
  • rezumat
  • Introducere
  • Rezultate
  • Expresia funcțională a TRPM8 în populațiile de macrofage
  • TRPM8 modulează expresia citokinelor în macrofage
  • TRPM8 modulează activitatea fagocitară și motilitatea macrofagelor
  • Rolul TRPM8 în macrofage în contextul inflamației
  • Discuţie
  • Metode
  • Informatie suplimentara
  • Fișiere PDF
  • Legendele figurilor complementare
  • Cifre suplimentare
  • Metode suplimentare

Subiecte

  • Moartea celulară și răspunsul imun
  • Colita
  • Monocite și macrofage
  • Canalele potențiale ale receptorilor tranzitorii

rezumat

Introducere

În ceea ce privește macrofagele, s-a demonstrat deja că mai multe canale TRP primesc semnale importante pentru funcția macrofagelor. De exemplu, macrofagele cu deficit de TRPC3 au prezentat apoptoză crescută și eferocitoză modificată 9 și s-a observat reglarea în sus a TRPC6 la macrofagele alveolare umane de la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică. 10 În macrofagele peritoneale murine (PM), legarea particulelor mediate de TRPV2 și fagocitoza au fost implicate în producția de citokine indusă de lipopolizaharidă (LPS), în timp ce macrofagele TRPV4 +/+ au restabilit sensibilitatea pulmonară la TRPV4 -/- la deteriorarea mecanică indusă de ventilator. 11, 12

Aici, demonstrăm că activarea TRPM8 exprimată în mod constitutiv în macrofagele murine induce un profil citokinic antiinflamator și crește fagocitoza, în timp ce deleția genetică sau blocarea farmacologică a TRPM8 induce efecte opuse. În concordanță cu aceste constatări, clismele mentol au fost protectoare la șoareci de tip sălbatic (WT) cu colită experimentală, indiferent de modularea eliberării neuropeptidelor, în timp ce șoarecii cu deficit de TRPM8 au prezentat colită agravată. Șoarecii reconstituiți cu macrofage cu deficit de TRPM8 au prezentat în mod constant susceptibilitate crescută la colită, demonstrând un rol critic pentru exprimarea constitutivă a TRPM8 în imunitatea înnăscută. Efectele pro-inflamatorii ale macrofagelor cu deficit de TRPM8 s-au dovedit a fi dependente de un dezechilibru al producției factorului de necroză tumorală α (TNF) -α și a producției de interleukină (IL) -10 in vitro și in vivo .

Rezultate

Expresia funcțională a TRPM8 în populațiile de macrofage

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați diapozitivul PowerPoint

TRPM8 modulează expresia citokinelor în macrofage

Modularea mediată de TRPM8 a expresiei citokinelor în macrofagele peritoneale murine (PM). Eliberare TNF-α ( la ) și IL-10 ( ) de tip sălbatic (WT) și TRPM8 deficient (KO) PM după 8 ore de stimulare cu LPS (100 ng ml -1) w/sau w/o mentol (100 μM). Activarea TRPM8 inhibă TNF-α, dar îmbunătățește eliberarea IL-10 în WT, dar nu PM cu deficit de TRPM8. Datele provin din trei experimente (media și sem a patru șoareci pe genotip analizat în triplicat. * P

Clismele cu mentol protejează șoarecii de tip sălbatic WT C57BL/6 de colita DSS (2%). ( la ) Șoarecii care au fost tratați cu clisme mentol de două ori pe zi (100 µM) au slăbit doar în timpul colitei DSS în comparație cu martorii vehiculului. Datele sunt reprezentative pentru trei experimente, fiecare grup n = 6. * P 3, 5 Măsurăm apoi eliberarea CGRP din colonii izolați ai șoarecilor sănătoși și colitici (Figura suplimentară S5). Agoniștii TRPM8 mentol (100 uM) și icilină (33 uM) au inhibat eliberarea indusă mecanic de CGRP (90 mm Hg) în colonul sănătos în aproximativ același grad, ambele fără a exercita efecte intrinseci asupra eliberării CGRP. Interesant, eliberarea CGRP din colon indusă de distensia colonului inflamat (colită DSS 2%) a fost puternic atenuată în sine, sugerând epuizarea/desensibilizarea neuronilor senzoriali peptidergici. Niciunul dintre agoniștii TRPM8 nu a prezentat un efect asupra eliberării induse mecanic de CGRP în această condiție.