Nu există dovezi ale unor variante rare heterozigote recesive și heterozigote în schizofrenie -

Subiecte

rezumat

S-a demonstrat că moștenirea recesivă a alelelor care perturbă genele, fie prin homozigoitate specifică sitului, fie prin heterozigoitate compusă, stau la baza multor boli mendeliene și a unor tulburări psihiatrice complexe. Pe baza datelor de secvențiere a exomei, s-a identificat în autism o încărcătură crescută de variante complete de ștergere (homozigot sau heterozigot compus). În plus, atunci când se utilizează date de micromaticitate cu polimorfism nucleotidic unic, o creștere a ratei de omozigoitate a descendenților sau autozigoză a fost asociată cu riscul de schizofrenie (SCZ). Aici, într-un eșantion SCZ suedez mare de control-caz (11.244 de persoane, dintre care 5079 au date disponibile pentru secvența exomei), examinăm contribuția atât a autozigozității, cât și a eliminărilor complete la riscul de boală. Nu am găsit nicio dovadă de asociere cu SCZ, nici din întregul genom, nici din loci specifici. Cu toate acestea, ne uităm la posibilul impact al dimensiunii eșantionului și al factorilor genetici ai populației asupra puterii de a detecta și cuantifica orice sarcină care ar putea exista.

unor

Introducere

Schizofrenia (SCZ) este o tulburare debilitantă foarte ereditară (h 2

În timp ce secvențierea permite descoperirea directă a genotipurilor întregi precise, ratele de autozigozitate (homozigoza prin descendență) pot fi, de asemenea, informative în modelele recesive. Studiile anterioare au folosit microarrays-urile SNP pentru a identifica mai multe raze de megabază de homozigoză (ROH), reflectând probabil autozigoza derivată dintr-un grad recent de consangvinizare. 13, 14 Un studiu de 9.388, predominant european, de cazuri SCZ și 12.456 martori a demonstrat o corelație pozitivă semnificativă între gradul de ROH per individ și riscul de boală. 15 Cu toate acestea, ei nu au identificat niciun loci individual semnificativ.

Aici aplicăm ambele abordări într-un eșantion mare suedez bazat pe populație de 8, 16 cazuri și controale SCZ: mai întâi testăm modelul recesiv indirect comparând sarcina ROH derivată de SNP în cazuri versus controale și, în al doilea rând, folosim secvențierea exomei pentru Evaluați direct sarcina variantelor complete de eliminare.

Metode

Exemplu de analiză și generare de date.

Probele au fost obținute din registrele naționale din Suedia, cazurile au fost identificate prin Registrul suedez de externare a spitalelor, iar controalele au fost selectate aleatoriu din registrele de populație suedeze. Toți subiecții au fost aprobați în mod corespunzător și comitetele instituționale ale subiecților umani au aprobat cercetarea. Secvențierea a fost efectuată la Broad Institute folosind mașini Illumina (San Diego, CA, SUA) GAII sau HiSeq2000. Captura Exome a fost efectuată folosind versiunea 1 sau versiunea 2 a kitului SureSelect Human All Exon de la Agilent (Santa Clara, CA, SUA). Detalii suplimentare despre analiza eșantionului și generarea datelor secvenței au fost publicate anterior. 8 fișiere BAM și VCF sunt disponibile din studiul dbGaP phs000473.v1 (//www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi-bin/study.cgi?study_id=phs000473.v1.p1).

Cursele de homozigozitate pe care le numesc.

Am folosit date de imputare din 16 SNP-uri publicate anterior din întregul set de date suedez care reprezintă un superset al persoanelor care au fost secvențiate. Noi selectăm

SNP de 55 k în echilibru de legare aproximativ al genotipurilor de înaltă calitate numite doză imputată în 5001 cazuri și 6243 martori. Am încercat să detectăm ROH utilizând PLINK 17 cu parametri de configurare a lungimii ROH> 1 Mb, cel puțin un SNP la 100 kb și alocarea unui singur eveniment heterozigot într-o fereastră de 50 SNP, împărțind apelurile dacă acestea se întind pe 500 kb fără marker . Această metodă și selectarea parametrilor reprezintă cele sugerate în literatură după o comparație atentă 18 și este foarte similară abordării utilizate anterior pe un subset al acestor date. cincisprezece