MIGLUSTAT ÎN VADEMECUM
DESCRIERE
Miglustatul este un inhibitor al enzimei glucozilceramidă sintază, care este enzima responsabilă pentru primul pas în sinteza majorității glicozifingolipidelor. Boala Gaucher de tip 1 este cauzată de un deficit funcțional al glucocerebrosidazei, enzima care mediază defalcarea glicozilceramidei glicozifingolipidului. Faptul de a nu degrada glucozilceramida determină depozitarea lizozomală a acestui material în macrofagele tisulare, ceea ce duce la o patologie generalizată. Macrofagele care conțin glucozilceramidă stocată se găsesc de obicei în ficat, splină și măduvă osoasă și ocazional în plămâni, rinichi și intestin. Consecințele hematologice secundare includ anemie severă și trombocitopenie, pe lângă o hepatosplenomegalie progresivă caracteristică. Complicațiile scheletice includ osteonecroza și osteopenia cu fracturi patologice secundare. Terapia de substituție enzimatică este standardul tratamentului pentru majoritatea pacienților care necesită tratament pentru această boală.
Mecanism de acțiune: șiMiglustat acționează ca un inhibitor competitiv și reversibil al enzimei glucozil-ceramidă sintază, enzima inițială dintr-o serie de reacții care duc la sinteza majorității glicozifingolipidelor. Scopul tratamentului cu miglustat este de a reduce rata de biosinteză a glicozifingolipidelor, astfel încât cantitatea de substrat pentru acestea să fie redusă la un nivel care să permită activitatea reziduală a enzimei glucocerebrosidazei deficitare să fie mai eficientă (terapia de reducere a substratului). Studiile in vitro și in vivo au arătat că miglustatul poate reduce sinteza glicozifingolipidelor pe bază de glicozilceramidă.
Farmacocinetica: După o doză orală de 100 mg, concentrațiile plasmatice maxime ale miglustatului (Tmax) sunt atinse în decurs de 2-2,5 ore la pacienții cu boala Gaucher. Concentrațiile plasmatice arată o scădere biiponențială, caracterizată printr-o fază de distribuție scurtă și o fază de eliminare mai lungă. Timpul de înjumătățire efectiv al miglustatului este de aproximativ 6 până la 7 ore, ceea ce prezice că starea de echilibru va fi atinsă la 1,5 până la 2 zile după inițierea unui tratament zilnic de trei ori. Miglustat, administrat la doze de 50 și 100 mg de trei ori pe zi timp de până la 12 luni la pacienții cu boală Gaucher, prezintă farmacocinetică liniară.
Administrarea concomitentă de miglustat cu alimente duce la o scădere a ratei de absorbție a miglustatului (concentrația plasmatică maximă [Cmax] scade cu 36%, iar întârzierea Tmax este de 2 ore, dar nu are niciun efect semnificativ statistic asupra gradului de absorbție ( ASC este redusă cu 14%) Biodisponibilitatea orală medie a unei capsule de 100 mg miglustat este de aproximativ 97% comparativ cu o soluție orală administrată în condiții de post.
Miglustat nu se leagă de proteinele plasmatice. Volumul aparent de distribuție este de 83-105 litri la pacienții cu boala Gaucher, indicând faptul că miglustatul este distribuit în țesuturile extravasculare.
Principala cale de excreție a miglustatului este renală. Miglustat este excretat nemodificat prin urină. Insuficiența renală are un efect semnificativ asupra farmacocineticii miglustatului, ducând la o expunere sistemică crescută la acești pacienți. Nu există dovezi că miglustatul este metabolizat la om.
Datele limitate la pacienții cu boală Fabry și insuficiență a funcției renale indică faptul că clearance-ul miglustat scade odată cu scăderea funcției renale. Prin urmare, tratamentul cu miglustat nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Toxicitate: Administrarea orală de miglustat la șobolani Sprague Dawley masculi și femele, timp de 2 ani, la doze de 30, 60 și 180 mg/kg/zi, a dus la o incidență crescută a hiperplaziei celulelor interstițiale testiculare (celula Leydig) și a adenoamelor la șobolanii masculi. nivelurile dozei. Expunerea sistemică la cea mai mică doză a fost mai mică sau comparabilă cu cea observată la om la dozele recomandate la om. Nu a fost observată nicio creștere asociată medicamentului a incidenței tumorilor în niciun alt organ din
șobolani, nici masculi, nici femele. Pierderea în greutate, diareea și leziunile (eroziuni și ulcerații) la nivelul mucoasei gastrointestinale au fost principalele efecte comune tuturor speciilor. Alte efecte observate la animale cu doze care duc la niveluri de expunere similare cu cele utilizate în clinică includ modificări ale organelor limfoide. la toate speciile studiate, modificări ale nivelurilor transaminazelor, vacuolizare la tiroidă și pancreas, cataractă, nefropatie și modificări ale miocardului la șobolani.
Administrarea orală de miglustat la șoareci CD1 masculi și femele, timp de 2 ani, la doze de 210, 420 și 840/500 mg/kg/zi (cu reducerea dozei după jumătate de an) a dus la creșterea tensiunii arteriale la ambele sexe. a leziunilor inflamatorii și hiperplazice din intestinul gros. Carcinoamele intestinului gros au fost găsite ocazional la toate dozele, cu o creștere semnificativă statistic în grupul cu doze mai mari. Nu se cunoaște relevanța acestor descoperiri la om. Nu a existat o creștere asociată medicamentului a incidenței tumorilor în niciun alt organ.
Miglustat nu a arătat niciun potențial de a induce efecte mutagene sau clastogene în baterie.
standard de testare a genotoxicității.
Studiile de toxicitate cu doze multiple la șobolani au arătat efecte asupra epiteliului seminifer al testiculului. Alte studii au relevat modificări ale parametrilor spermei (motilitate și morfologie) congruente cu o scădere observată a fertilității. Aceste efecte asupra fertilității au apărut la niveluri de expunere similare cu cele observate la pacienți.