Laboratoarele Bagó; Actualizare privind farmacologia inhibitorilor de dipeptidil
Introducere
Diabetul zaharat de tip 2 este o boală progresivă și cronică care necesită tratament continuu pentru a evita complicațiile acute și pentru a reduce riscul de complicații pe termen lung, cu accent special pe evenimentele cardiovasculare. Scopul principal al tratamentului este de a atinge niveluri glicemice similare cu cele raportate la subiecții fără diabet, cu o concentrație de hemoglobină glicată (HbA1c) mai mică de 7%. Conform datelor epidemiologice, doar 13,2% dintre pacienții diabetici ating obiectivele stabilite pentru controlul glicemiei, lipidelor și tensiunii arteriale. Pe baza prevalenței ridicate a diabetului și a condițiilor sale comorbide și a efectelor adverse ale antidiabeticelor utilizate în mod obișnuit (creșterea în greutate, hipoglicemie), este evidențiată nevoia de noi tratamente cu niveluri mai bune de tolerabilitate și acceptabilitate.
Produsele recente emergente includ terapii pe bază de incretină, cum ar fi inhibitori de dipeptidil peptidază-4 (DPP-4) sau agoniști ai receptorilor de peptidă de tip glucagon 1 (GLP-1). Aceste medicamente cresc secreția de insulină dependentă de glucoză de către celulele beta și reduc eliberarea glucagonului din celulele alfa, fie prin creșterea concentrației endogene de GLP-1 (inhibitori DPP-4), fie prin simularea efectelor glucoreglatorii ale GLP-1 endogen (agoniști ai receptorilor) . În timp ce agoniștii receptorilor GLP-1 (exenatidă, liraglutidă) sunt indicați subcutanat, inhibitorii DPP-4 sunt administrați pe cale orală.
În această revizuire am propus o comparație actualizată a proprietăților farmacocinetice și farmacodinamice ale proprietăților inhibitorilor DPP-4, cu accent pe diferențele de interes potențial pentru practica clinică.
Biologia DPP-4
DDP-4 (recunoscut și ca marker de suprafață al limfocitelor CD26) este o glicoproteină cu funcție de aminopeptidază care este exprimată de mai multe țesuturi. Mai mult, este identificată o formă plasmatică solubilă care păstrează activitatea enzimatică. DDP-4 funcționează în special prin eliberarea dipeptidelor din capătul N-terminal al proteinelor și oligopeptidelor care includ alanină sau prolină în penultima poziție. Atât GLP-1, cât și polipeptida insulinotropă dependentă de glucoză sunt considerate substraturi pentru DDP-4 la om. Ambii hormoni sunt eliberați ca răspuns la consumul de alimente și stimulează secreția de insulină dependentă de glucoză; prin urmare, sunt considerați factori relevanți ai homeostaziei normale. La fel, aceste incretine au efecte benefice directe asupra celulelor beta, în raport cu creșterea, diferențierea, proliferarea și supraviețuirea lor. Inhibarea DDP-4 previne degradarea incretinelor și prelungește acțiunea acestora.
Inhibitorii DDP-4 (sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, alogliptin, linagliptin) sunt antagoniști puternici ai acestei enzime la concentrații nanomolare. Aceștia acționează prin inhibare reversibilă și competitivă cu situsul activ al DPP-4. În ciuda mecanismului lor comun de acțiune, inhibitorii DDP-4 se caracterizează prin diferențe structurale marcate.
Farmacodinamică și farmacocinetică
În doze terapeutice, inhibitorii DDP-4 reduc activitatea plasmatică a acestei enzime cu 70% până la 90%. Cu excepția vildagliptinului, profilul de inhibare a DPP-4 permite administrarea unei singure doze zilnice a acestor medicamente. Mai mult, s-a demonstrat că metformina poate crește nivelurile circulante de incretine printr-un mecanism de acțiune diferit de inhibarea DDP-4. Prin urmare, acest antidiabetic pentru administrare orală este asociat cu creșterea suplimentară a nivelurilor active de GLP-1 la persoanele sănătoase care primesc o asociere de metformină și sitagliptină.