Insuficiență renală cronică, calcificare vasculară și sistemul RNKRANKLOPG
Olmos J.M. și Hernández J.L.
Departamentul de Medicină Internă - Spitalul Universitar Marqués de Valdecilla-IDIVAL - Universitatea din Cantabria - Santander (Spania)
E-mail: [email protected]
Lucrare premiată cu grantul de cercetare AMGEN-SEIOMM 2010.
Complicațiile cardiovasculare sunt una dintre cele mai importante probleme clinice la pacienții cu afecțiuni renale cronice (ERC). Acestea sunt procese frecvente care prezintă morbiditate și mortalitate ridicate. De exemplu, merită subliniat faptul că aproximativ 50% dintre pacienții cu CKD terminal mor din acest motiv 1 .
A fost considerată inițial ca o tulburare secundară depunerii pasive de calciu și fosfor în peretele vascular. Cu toate acestea, mai recent s-a subliniat că calcificarea vasculară ar fi un proces perfect reglementat prin care celulele musculare netede vasculare (VSMC) suferă modificări moleculare și fenotipice prin care dobândesc unele dintre funcțiile care caracterizează celulele osteo-liniare. -Condrocit 1, 2 și care duc la eliberarea de către VSMC a structurilor veziculare care conțin hidroxiapatită 5. În acest proces de „transdiferențiere a osteocondrocitelor” ar interveni diferiți factori implicați în diferențierea celulelor osoase, cum ar fi Runx2, proteinele morfogene osoase (BMP), sistemul RANK/RANKL/OPG sau calea Wnt. Pe de altă parte, la pacienții cu BCR și la modelele animale ale acestei boli, creșterea calcificării vasculare este însoțită de o reducere a masei osoase, ceea ce sugerează că semnalele implicate în mineralizarea osului și a peretelui vascular s-ar putea comporta diferit. în funcție de microambientul tisular în care acționează 6,7 .
CKD se caracterizează prin producerea de modificări ale metabolismului osos care, pe lângă faptul că sunt dăunătoare scheletului - osteodistrofia renală -, favorizează calcificarea țesuturilor moi și a vaselor. Hipercalcemia și hiperfosfatemia, hiperparatiroidismul, factorul de creștere al fibroblastului 23 (FGF23), stresul oxidativ crescut și inhibitorii de calcificare scăzuți, cum ar fi fetuina-A și pirofosfații, ar putea juca un rol în procesul de calcificare vascular 1,2,6,7 .
Rolul PTH este, de asemenea, complex. La pacienții cu hemodializă, creșterea PTH este asociată cu existența calcificării vasculare și, la șobolani cu insuficiență renală, atât calcificarea aortică, cât și pierderea masei osoase sunt asociate cu o creștere a fosforului și a PTH 12. Cu toate acestea, alte studii au indicat faptul că PTH nu este capabil să inducă în mod direct calcificarea vasculară, ci că ar avea un efect sinergic cu fosfatul, care ar fi legat de creșterea activității osteoclastice și remodelarea osoasă pe care acest hormon o determină. Această creștere a remodelării osoase favorizează ieșirea calciului și fosforului din os, stimulând astfel calcificarea vasculară și este unul dintre factorii determinanți ai uneia dintre cele mai frecvente forme de osteodistrofie renală, osteopatie cu remodelare ridicată sau hiperpartiroidism secundar. Cu alte ocazii, ca și în cazul osului adinamic, remodelarea scăzută a oaselor determină o alterare a formării și mineralizării osoase, cu utilizarea mai scăzută a excesului de calciu și fosfor, care favorizează și calcificarea vasculară 13,14 .
Creșterea stresului oxidativ observată la pacienții cu CKD ar fi, de asemenea, strâns asociată cu dezvoltarea calcificării vasculare. Ca și în cazul hiperfosfatemiei, acest efect ar fi mediat prin expresia Runx2 în VSMC 15. Mai mult, într-un studiu recent efectuat la femeile aflate în postmenopauză, s-a constatat că stresul oxidativ crescut a fost asociat cu un risc mai mare de fractură de șold, ceea ce sugerează că ar exista o relație inversă între stresul oxidativ și metabolismul mineral 1, 5 .
Împreună cu creșterea nivelului de calciu și fosfor, scăderea unora dintre inhibitorii calcificării, cum ar fi fetuina-A și pirofosfatul, care se observă în BCK, poate contribui la creșterea calcificării vasculare la acești pacienți 1, 2,6 .
În acest număr al Journal of Osteoporosis and Mineral Metabolism, Martínez Arias și colab. 16 analizează efectele sistemului RANK/RANKL/OPG asupra demineralizării osoase și a calcificării vasculare în CKD. Acești autori, folosind două modele de calcificare vasculară -in vivo și in vitro-, a constatat că șobolanii cu insuficiență renală cronică și o dietă bogată în fosfor prezintă o scădere a densității minerale osoase, împreună cu calcificări aortice care sunt însoțite de o creștere a expresiei genei RANKL și o scădere a OPG. În tibia acestor animale, atât expresia RANKL cât și OPG au crescut, deși creșterea OPG a avut loc în stadii anterioare. În VSMC, adăugarea de ser uremic și mediu calcifiant a indus o creștere a conținutului de calciu și expresia RANKL și OPG, în timp ce adăugarea de OPG și reducerea silențioasă a RANK au inhibat acest fenomen. Prin urmare, rezultatele acestor autori confirmă participarea axei RANK/RANKL/OPG la procesul de calcificare vasculară și probabil și la pierderea masei osoase care însoțește BCR și deschide porțile către noi căi de cercetare în acest domeniu.