Exemestane Offarm
Consultați articolele și conținutul publicat în acest mediu, precum și rezumatele electronice ale revistelor științifice la momentul publicării
Fiți informat în permanență datorită alertelor și știrilor
Accesați promoții exclusive la abonamente, lansări și cursuri acreditate
Urmareste-ne pe:
Inactivatorii aromatazici reprezintă o nouă clasă de medicamente cu un mecanism unic de acțiune care îi diferențiază de inhibitorii aromatazei. Spre deosebire de anastrozol și letrozol, inactivatorii de aromatază inhibă sinteza estrogenilor legându-se ireversibil de aromatază și blocând astfel sinteza estrogenului până când sunt sintetizate noi molecule de aromatază.
Inactivatorii ireversibili sunt similari din punct de vedere structural cu substraturile naturale de aromatază și sunt recunoscuți ca substraturi de zona catalitică a citocromului P450 de aromatază. Odată atașați la enzimă, inactivatorii ireversibili formează un complex care se leagă covalent și ireversibil de partea catalitică a aromatazei. Deoarece inactivatorii ireversibili nu pot fi deplasați de la locul activ în prezența androgenilor, inactivarea enzimei este completă și poate fi restaurată numai cu sinteza de noi molecule enzimatice.
Principalele caracteristici ale exemestanului sunt următoarele:
Inactivarea ireversibilă a complexului enzimatic aromatază.
Reducerea estrogenilor plasmatici cu peste 90% și aromatizarea totală a organismului cu 98%.
Prospectivul a demonstrat avantajul supraviețuirii în comparație cu acetat de megestrol.
Activitate la pacienții cu cancer mamar cu boli viscerale.
Lipsa rezistenței încrucișate cu inhibitori reversibili ai aromatazei sugerați într-un studiu de fază II.
Mecanism de acțiune
Exemestanul este un inactivator de aromatază ireversibil, legat structural de substratul natural al androstendionei. Imitând substratul natural, se leagă de enzima aromatază și este procesată de aceasta pentru a se lega ireversibil de centrul său activ, provocând inactivarea acesteia. Prin urmare, enzima nu este niciodată disponibilă pentru substratul natural. O nouă sinteză a enzimei aromatazei este necesară pentru recuperarea activității enzimatice. Datorită inactivării ireversibile a exemestanului aromatază, se produc următoarele:
O concentrație semnificativ mai mică de estrogen circulant la femeile aflate în postmenopauză.
Efecte nedetectabile asupra biosintezei suprarenale a cortizolului sau aldosteronului.
Absența efectului asupra altor enzime implicate în calea steroidogenă.
Studiile farmacocinetice au relevat că, după administrarea orală, absorbția exemestanului este rapidă și extinsă (> 42%). Concentrațiile plasmatice maxime medii de 18 ng/ml sunt atinse în decurs de 2 ore de la administrarea unei doze unice de 25 mg. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 4 zile cu administrare repetată. Timpul de înjumătățire plasmatică al exemestanului este de 22 de ore.
Exemestanul are un volum mare de distribuție și este larg distribuit în țesuturi. Legarea medicamentului de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%. După administrarea orală a unei singure doze radiomarcate, eliminarea completă are loc în decurs de o săptămână, cu proporții egale eliminate în urină și fecale.
Clearance-ul Exemestane este ridicat, datorat în mare parte oxidării grupării metilen în poziția 6 și reducerii grupului 17-ceto de către aldocetorreductaze sau prin ambele procese în același timp. Metaboliții secundari sunt inactivi sau mai puțin activi decât compusul părinte în inhibarea aromatazei. Citocromul P450 3A4 este izoenzima principală identificată în oxidarea exemestanului.