Eliminarea farmacocineticii - Medwave
Acest text complet este transcrierea editată și revizuită a unei prelegeri susținute în cursul de actualizare în farmacologie, organizat de Medwave Limited Training și Unitatea de instruire a spitalului Padre Hurtado în perioada 9 - 30 iunie 2003. Directorul cursului: Dr. Juan Diego Maya.
Procesele de eliminare a unui medicament includ două situații fiziologice: biotransformare și excreție. Biotransformarea are loc preferențial în ficat, dar nu exclusiv, deoarece intestinul, placenta și plămânul pot participa la acest proces, care vizează transformarea enzimatică a oricărei substanțe exogene în organism în metaboliți solubili în apă pentru a facilita excreția renală. un medicament este solubil în grăsimi, cu atât va rămâne mai mult în organism. De exemplu, insecticidul organofosfat DDT este atât de solubil în grăsimi încât rămâne în ficat fără a fi metabolizat, deci nu este eliminat.
Un medicament solubil în apă poate fi filtrat sau secretat la nivelul tubului renal și când ajunge în urină, nu este reabsorbit, deci este eliminat. Transformarea enzimatică în metaboliți solubili în apă poate da naștere la metaboliți activi farmacologic; De exemplu, diazepamul are un timp de înjumătățire de 36 de ore, dar are și un metabolit activ al cărui timp de înjumătățire este de 100 de ore, astfel încât acest metabolit trebuie metabolizat și la nivel hepatic pentru ca efectul medicamentului să înceteze. Atunci când un pacient ingerează o supradoză acută de acetaminofen, aceasta distruge depozitele hepatice de glutation, ducând la producerea de metaboliți activi toxicologic care cauzează necroză hepatică acută. Restul medicamentelor și metaboliților lor sunt inactivați în ficat (Fig. 1).
figura 1. Eliminarea drogurilor. Eliminarea ireversibilă a medicamentului din corp pe toate căile.
Metabolismul este un proces secvențial care are loc în două faze, în care sunt implicate două grupuri de enzime. În timpul procesului de fază enzimatică, medicamentele devin substanțe foarte reactive; aici citocromul hepatic P-450 joacă un rol fundamental. Derivatul polar reactiv al fazei I va fi substratul pentru enzimele fazei II, în care poate suferi procese de glucuronidare, acetilare și metilare, pe lângă adăugarea de aminoacizi sau glutation. Când medicamentul reactiv este conjugat cu una dintre aceste molecule, acesta pierde reactivitatea și liposolubilitatea, adică devine o substanță solubilă în apă care va fi ușor eliminată. Există medicamente care nu sunt metabolizate, cum ar fi penicilina, care este excretată din organism pe măsură ce intră. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt excretate în 98% fără modificări, iar salicilații pot suferi un anumit grad de glucuronoconjugare (Fig. 2)
Figura 2. Fazele metabolismului medicamentos.
Citocromul P-450 este un set de proteine cu activitate enzimatică oxidativă care se află în reticulul endoplasmatic neted (microsomi) al hepatocitului. Acest sistem este nespecificat și ușor inductibil, adică activitatea sa crește în prezența unei substanțe; Acesta este motivul pentru care un pacient fumător necesită cantități mai mari de aminofilină decât un pacient nefumător, datorită faptului că enzimele hepatice sunt induse. La rândul său, citocromul P-450 este potențial saturabil, deoarece există o cantitate finită de enzimă; asta înseamnă că, dacă se adaugă un exces de substanță, sistemul devine saturat. Este, de asemenea, ușor inhibibil; De exemplu, eritromicina este capabilă să inhibe enzimele hepatice care metabolizează cisapridul, un medicament care singur are toxicitate cardiacă, motiv pentru care combinația dintre cisapridă-eritromicină nu trebuie utilizată, mai ales la copii, deoarece poate provoca aritmii fatale.
Factorii care determină eficiența ficatului pentru eliminarea medicamentelor sunt: cantitatea de medicament care ajunge la ficat în unitatea de timp, care depinde de fluxul sanguin și de concentrația medicamentului din sânge; concentrația medicamentului liber, adică cea care nu este legată de proteinele plasmatice; și activitatea sistemelor enzimatice implicate în biotransformare.
Excreția renală a medicamentelor
Există trei mecanisme de excreție renală a medicamentelor, care pot funcționa singure sau în combinație cu altele:
Filtrare glomerulară: este un proces unidirecțional care depinde direct de fracțiunea liberă a medicamentului. Orice substanță care ajunge la glomerul va fi filtrată, atâta timp cât dimensiunea moleculară nu este prea mare sau dacă fracțiunea substanței care ajunge la glomerul nu poate fi filtrată datorită legării sale la proteine, deoarece în acest fel are o moleculă mai mare. mărimea. Rata normală de filtrare glomerulară este de 125 până la 130 ml/min.
Secreție tubulară activă: necesită sisteme de transport saturabile și depinde de fluxul plasmatic renal (valoare normală: 425-650 mL/min). În tubul proximal, aceste substanțe pot fi secretate activ în lumenul tubular, deoarece afinitatea transportorilor tubulari este mai mare decât afinitatea proteinelor plasmatice.
Reabsorbție tubulară: acest proces poate fi activ sau pasiv. Este influențat de pH-ul urinar, deoarece moleculele neionizate sunt solubile în grăsimi. Dacă substanța este liposolubilă, aceasta va fi reabsorbită în tubul proximal cu aproape 100%; numai acele substanțe ionizate și solubile în apă nu vor fi reabsorbite și, prin urmare, vor fi excretate.
Clearance
Figura 3. Calculul degajare a unui drog.
În condiții terapeutice și având în vedere că un organ este capabil să manipuleze un volum fix de plasmă, procentul de medicament care va fi eliminat în funcție de timp este întotdeauna constant. De exemplu, dacă există o cantitate de x/ml de medicament în plasmă, în următoarea unitate de timp va fi cu 50% mai puțin, adică 0,5 x/ml și în următoarea unitate de timp va fi 25%, sau 0, 25 x/ml, adică o scădere de 50% față de cele de mai sus. Prin urmare, rata de dispariție a medicamentului în organism este rapidă, adică cu cinetica de ordinul 1 (Fig. 4).