Efectul atorvastatinei asupra microbiotei intestinale a șobolanilor hipercolesterolemici indus de

Subiecte

rezumat

Introducere

Atorvastatina este un medicament care scade colesterolul, utilizat în mod obișnuit pentru tratarea hipercolesterolemiei. Inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază (HMG-CoA), enzima care catalizează etapa limitativă a sintezei colesterolului 11. După cunoștințele noastre, niciun studiu publicat nu a legat modificarea GM de tratamentul cu atorvastatină într-un model de șobolan hipercolesterolemic indus de HFD. Obiectivul a fost investigarea modului în care MM răspunde la o reducere a nivelului colesterolului indusă de atorvastatină într-un model de șobolan hipercolesterolemic indus de HFD. În special, am încercat să aflăm dacă tratamentul medicamentos poate afecta compoziția și diversitatea GM la șobolanii hipercolesterolemici față de controalele sănătoase.

Rezultate

Hipercolesterolemia și analiza tratamentelor farmacologice.

Hipercolesterolemia a fost confirmată la 5 săptămâni după hrănirea cu HFD prin niveluri crescute de colesterol seric. Nivelurile de colesterol (P

microbiotei

Abundența relativă este exprimată ca procent din filele bacteriene dominante și/sau prezente în mod obișnuit printre diferitele grupuri tratate cu dietă și medicamente. Punctele limită pentru selectarea filelor dominante au fost stabilite la ≥1% și taxonii prezenți frecvent au fost detectați la> 50% șobolani pe grup. NCD, dietă normală de chow; NCD-T, dietă normală chow + tratament cu atorvastatină; DFH, dietă bogată în grăsimi; 5 mg/kg, HFD + 5 mg/kg atorvastatină; 10 mg/kg, HFD + 10 mg/kg atorvastatină; 15 mg/kg, HFD + 15 mg/kg atorvastatină; 20 mg/kg, HFD + atorvastatină 20 mg/kg.

Imagine la dimensiune completă

Modificarea microbiotei intestinale ca răspuns la HFD.

Modificarea dependentă de doză a taxonilor în grupurile tratate cu atorvastatină versus martori

Abundența relativă a proteinelor bacteriene a crescut semnificativ (P

Analiza multivariată a coordonatelor principale ale compoziției comunităților microbiene între diferitele grupuri. PCoA a fost efectuat din secvențe la nivelul OTU cu similaritate> 97% folosind metrica de distanță UniFrac neponderată. NCD, dietă normală de chow; NCD-T, dietă normală chow + tratament cu atorvastatină; DFH, dietă bogată în grăsimi; 5 mg/kg, HFD + 5 mg/kg atorvastatină; 10 mg/kg, HFD + 10 mg/kg atorvastatină; 15 mg/kg, HFD + 15 mg/kg atorvastatină; 20 mg/kg, HFD + 20 mg/kg atorvastatină.

Imagine la dimensiune completă

Analiza diversității alfa a secvenței de citire. ( LA ) Curbele de rarefacție OTU observate experimental versus ( ) estimat de Chao1. ( C ) Biodiversitatea estimată de indicele Shannon. NCD, dietă normală de chow; NCD-T, dietă normală chow + tratament cu atorvastatină; DFH, dietă bogată în grăsimi; 5 mg/kg, HFD + 5 mg/kg atorvastatină; 10 mg/kg, HFD + 10 mg/kg atorvastatină; 15 mg/kg, HFD + 15 mg/kg atorvastatină; 20 mg/kg, HFD + atorvastatină 20 mg/kg.

Imagine la dimensiune completă

Ca și în grupurile HFD tratate cu medicamente, abundența relativă a filului Proteobacteria, familiile (Porphyromonadaceae, Desulfovibrionaceae și Helicobacteraceae) și genul Helicobacter au crescut în grupul NCD-T comparativ cu grupul de control NCD-T. În plus, Clostridiaceae, Lachnospiraceae, Spirochaetaceae și Eubacteriaceae au arătat o creștere semnificativă a grupului NCD-T comparativ cu controlul NCD (Tabelul suplimentar 2). În mod similar, genurile Treponema, Lachnoclostridium, Barnesiella, Ruminococcus, Eubacterium, Desulfovibrio și Roseburia au crescut și în grupul NCD-T. În timp ce printre genurile dominante, abundența relativă de Oscillospira, Prevotella, Bacteroides și Parabacteroides a scăzut în grupul NCD-T comparativ cu controlul NCD (Tabelul suplimentar 3).

Corelații între sexe și nivelul colesterolului.

Corelația între sexe și nivelul colesterolului a fost efectuată utilizând analiza de corelație nonparametrică a lui Spearman. Taxonii dominanți care au fost modificați în grupurile NCD-T, HFD, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg și 20 mg/kg s-au dovedit a fi corelați cu diferiți colesteroli. Genurile care au fost corelate negativ cu nivelurile LDL (ρ> −0,17), TG (ρ> −0,14) și colesterol (ρ> −0,27) includ Clostridium, Desulfovibrio, Roseburia, Blautia, Helicobacter, Ruminococcus și Lactobacillus (Fig. 5). ). Cu toate acestea, s-a constatat că Prevotella, Coprococcus, Prevotella [YRC22], Paraprevotella, Clostridia [SMB53] și Dorea au fost corelate pozitiv cu nivelurile LDL (ρ> 0,2), TG (ρ> 0,1) și colesterol (ρ> 0,26). (Fig. 5). În mod similar, Oscillospira (ρ> 0,33) a arătat o corelație pozitivă cu nivelul HDL (Fig. 5).

Tratamentul cu atorvastatină în grupul HFD a crescut abundența relativă a genurilor Bacteroides și Parabacteroides. Bacteroides și Parabacteroides au avut o abundență maximă la o doză de 10 mg/kg și, respectiv, 15 mg/kg. În mod similar, administrarea de fibre de lingonberry la șoareci apoE -/- hrăniți cu HFD a crescut nivelul de bacteroizi și parabacteroizi, împreună cu o reducere a nivelului de TG. Bacteroides este asociat cu metabolismul acidului biliar și favorizează deconjugarea acizilor biliari conjugați cu taurină prezentă în serul 18, 33. Dieta bogată în colesterol/acid colic a modificat compoziția acizilor biliari fecali 34 și s-a raportat că acidul biliar modificat este asociat cu disbioză 35. Nivelul de Desulfovibrio (o bacterie producătoare de endotoxine și de reducere a sulfatului) 36, 37 a arătat o creștere a abundenței relative în grupul NCD-T.

În mod similar, genul Parabacteroides, cuprinzând 38 de bacterii antiinflamatorii, a arătat o creștere constantă a abundenței relative la diferite doze de atorvastatină din grupul HFD. Ruminococcus (bacterie producătoare de triptamină) 39 a prezentat un nivel suprimat sub tratament cu atorvastatină la șobolani hrăniți cu HFD. Genul Oscillospira, care include specii producătoare de butirat 40, a arătat o creștere constantă a grupurilor HFD tratate cu medicamente. Tratamentul cu rapamicină (un regulator pentru consumul și stocarea energiei) la șobolanii obezi induși de HFD a dus la o abundență crescută de Turicibacter 41. În studiul nostru, s-a constatat o scădere a nivelului de Turicibacter în grupurile HFD tratate cu medicamente. În mod similar, Clostridium (taxoni producători de butirat) 42 a prezentat un nivel redus în grupul tratat cu medicamentul. Conform rezultatelor noastre, Di Lucci et. au raportat o abundență crescută de Coprococcus în sindromul metabolic indus de o dietă bogată în fructoză la un șobolan obez model 43 .