DUTASTERIDA IN VADEMECUM IQB
DESCRIERE
Dutasterida este un azasteroid sintetic care acționează ca un inhibitor specific al 5α-reductazei, o enzimă intracelulară care transformă testosteronul în dehidrotestosteron. Este utilizat în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată.
Mecanism de acțiune: Dutasterida inhibă conversia testosteronului de la 5 la -dehidrotestosteron (DHT), care este un androgen responsabil pentru dezvoltarea inițială și hiperplazia ulterioară a prostatei. Testosteronul este transformat în DHT de enzima 5 a-reductază, care există ca 2 izoforme, tip 1 și tip 2. Izoenzima de tip 2 este activă în principal asupra țesuturilor reproductive, în timp ce izoenzima de tip 1 este, de asemenea, responsabilă pentru conversie. piele și ficat.
Dutasterida este un inhibitor competitiv și specific de tip 1 și tip 2 al 5α-reductazei, cu care formează un complex enzimatic stabil. Disocierea acestui complex a fost evaluată în diferite condiții "in vitro" și "in vivo" și este extrem de lentă. Dutasterida nu se leagă de receptorul androgen uman.
Efectul maxim al dozelor zilnice de dutasteridă asupra scăderii DHT este dependent de doză și se observă în decurs de 1-2 săptămâni. După 1 și 2 săptămâni de tratament zilnic cu 0,5 mg dutasteridă, concentrațiile serice de DHT au fost reduse cu 85%, respectiv 90%. La pacienții cu hiperplazie benignă de prostată tratați cu dutasteridă 0,5 ing/zi timp de 1 an, scăderea medie a DHT seric a fost de 94%. Creșterea medie a testosteronului seric a fost de 19%, dar a rămas în intervalul fiziologic uman.
La pacienții cu HPB tratați cu dutasteridă 5 mg/zi sau placebo timp de 12 săptămâni înainte de rezecția transuretrală a prostatei, concentrațiile medii de DHT în țesutul prostatei au fost semnificativ mai mici în grupul cu dutasteridă comparativ cu placebo (784 și, respectiv, 5793 pg/g, p
Bărbații adulți cu diabet de tip 2 și deficit de 5α-reductază moștenit genetic prezintă, de asemenea, niveluri scăzute de DHT. Acești bărbați cu deficit de 5α-reductază au o prostată mică pe viață și nu dezvoltă BPH. Cu excepția defectelor urogenitale asociate prezente la naștere, nu au fost observate anomalii clinice legate de deficiența de 5a-reductază la acești indivizi.
Profilul lipidelor plasmatice și al densității minerale osoase au fost evaluate după 52 săptămâni de 0,5 mg de dutasteridă o dată pe zi la voluntari sănătoși. Nu s-au observat modificări ale mineralelor osoase măsurate prin absorptiometrie cu raze X (DEXA) comparativ cu placebo sau cu valoarea inițială. În mod similar, profilul lipidic plasmatic (adică colesterolul total, lipoproteinele cu densitate mică, lipoproteinele cu densitate mare și trigliceridele) nu a fost afectat de dutasteridă. Nu au fost observate modificări semnificative clinic ale hormonilor suprarenali ca răspuns la stimularea ACTH.
Farmacocinetica: După administrarea unei doze unice de 0,5 mg de dutasteridă într-o capsulă moale de gelatină, timpul până la concentrațiile serice maxime (Tmax) de dutasteridă a avut loc în 2 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută la 5 subiecți sănătoși a fost de aproximativ 60 . Când medicamentul este administrat cu alimente, concentrațiile serice maxime sunt reduse cu 10-15%. Această reducere nu are nicio semnificație clinică.
Dutasterida are un volum mare de distribuție (300 până la 500 l) și este legată extensiv de albumina plasmatică (99,0%) și de glicoproteina acidă alfa-1 (96,6%).
Într-un studiu pe subiecți sănătoși (n = 26) cărora li s-a administrat dutasteridă 0,5 mg/zi timp de 12 luni, concentrațiile de dutasteridă în spermă au fost de 3,4 ng/ml la 12 luni și au fost similare cu cele obținute în ser.
Dutasterida este metabolizată pe scară largă la om. Studiile „in vitro” au arătat că dutasterida este metabolizată de izoenzimele CYP3A4 și CYP3A5. Ambele izozime produc metaboliții 4'-hidroxidutasteridă, 6-hidroxidutasteridă și 6,4'-dihidroxidutasteridă. Metabolitul 15-hidroxidutasteridă este, de asemenea, format din CYP3A4. Dutasterida nu este metabolizată „in vitro” de izoenzimele citocromului P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP2E1. În serul uman la starea de echilibru, dutasteridă nemodificată, 3 metaboliți principali (4'-hidroxidutasteridă, 1,2-dihidrodutasteridă și 6-hidroxidutasteridă) și 2 metaboliți minori (6,4'-dihidroxidutasteridă și 15-hidroxidutasteridă). „In vitro”, metaboliții 4'-hidroxidutasteridă și 1,2-dihidrodutasteridă sunt mult mai puțin puternici decât dutasterida împotriva ambelor izoforme ale 5α-reductazei. Activitatea 6a-hidroxidutasteridei este comparabilă cu cea a dutasteridei.
Dutasterida și metaboliții săi sunt excretați în principal în fecale. Aproximativ 5% se excretă sub formă de dutasteridă nemodificată și 40% ca metaboliți asociați cu dutasterida (
% până la 90%). În urină s-au găsit doar urme de dutasteridă neschimbată (
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al dutasteridei este de aproximativ 5 săptămâni la starea de echilibru. Concentrația medie în starea de echilibru a dutasteridei în ser a fost de 40 ng/ml după 0,5 mg/zi timp de 1 an. După administrarea zilnică, concentrațiile serice de dutasteridă ating 65% concentrație la starea de echilibru după 1 lună și aproximativ 90% după 3 luni. Datorită perioadei de înjumătățire lungă a dutasteridei, concentrațiile serice rămân detectabile (mai mari de 0,1 ng/ml) timp de până la 4 până la 6 luni după întreruperea tratamentului.
Copii și adolescenți: farmacocinetica dutasteridei nu a fost investigată la subiecți cu vârsta sub 18 ani.
Geriatrică: o ajustare a dozei este necesară la vârstnici. Farmacocinetica și farmacodinamica dutasteridei au fost evaluate la 36 de bărbați sănătoși cu vârsta cuprinsă între 24 și 87 de ani după administrarea unei doze unice de 5 mg de dutasteridă. În acest studiu, timpul de înjumătățire plasmatică al dutasteridei a crescut odată cu vârsta (aproximativ 170 de ore la bărbații cu vârsta cuprinsă între 20 și 49 de ani, aproximativ 260 de ore la bărbații cu vârste cuprinse între 50 și 69 de ani și aproximativ 300 de ore la bărbații cu vârsta peste 70 de ani). Din cei 2.167 bărbați tratați cu dutasteridă în cele 3 studii clinice, 60% au fost mai în vârstă de 65 de ani și 15% au avut vârsta de peste 75 de ani. Nu au fost observate diferențe generale de siguranță sau eficacitate între acești pacienți și pacienții mai tineri.
Rasa: Efectul rasei asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat.
Insuficiență renală: Efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, mai puțin de 0,1% din doza la starea de echilibru de 0,5 mg dutasteridă este recuperată în urina umană, deci nu se anticipează ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.