CIDOFOVIR 375 MG5 ML - PLM
COMPOZIȚIE: Fiecare ml conține Cidofovir anhidru 75 mg.
INDICAȚII TERAPEUTICE: Cidofovir 375 mg/5 ml este indicat pentru tratamentul retinitei CMV la adulții cu sindrom de imunodeficiență dobândită (SIDA) și fără insuficiență renală. Acesta trebuie utilizat numai atunci când alte medicamente sunt considerate inadecvate.
PROPRIETĂȚI FARMACODINAMICE: Cidofovir 375 mg/5 ml este un analog al citidinei care prezintă activitate in vitro și in vivo împotriva citomegalovirusului uman (HCMV). Tulpinile HCMV rezistente la ganciclovir pot fi sensibile la Cidofovir. Cidofovir 375 mg/5 ml suprimă replicarea HCMV prin inhibarea selectivă a sintezei ADN-ului viral. Datele biochimice susțin inhibarea selectivă a ADN polimerazelor HSV-1, HSV-2 și HCMV de către Cidofovir difosfat, metabolitul activ intracelular al Cidofovirului.
Cidofovir difosfatul inhibă aceste polimeraze virale la concentrații de 8 până la 600 de ori mai mici decât cele necesare pentru a inhiba polimerazele ADN celulare umane alfa, beta și gamma. Incorporarea Cidofovirului în ADN-ul viral are ca rezultat reducerea ratei sintezei ADN-ului viral.
Cidofovirul intră în celule prin endocitoză în fază lichidă și este fosforilat în Cidofovir monofosfat și ulterior în Cidofovir difosfat. Efectele antivirale prelungite ale Cidofovirului sunt legate de timpul de înjumătățire al metaboliților săi; Cidofovir difosfatul persistă în celule cu un timp de înjumătățire cuprinsă între 17 și 65 de ore, iar Cidofovir fosfat-colină aduct are un timp de înjumătățire de 87 ore.
Activitate antivirală: Cidofovirul este activ in vitro împotriva HCMV, un membru al familiei herpesviridae. Activitatea antivirală este observată la concentrații semnificativ mai mici decât cele care cauzează moartea celulelor.
Sensibilitatea in vitro la Cidofovir este prezentată în următorul tabel:
Inhibarea multiplicării virale în culturile celulare de către Cidofovir
Culturi CMV de tip sălbatic
Culturi CMV rezistente la ganciclovir
Culturi CMV rezistente la Foscarnet
Activitatea in vivo împotriva CMVH a fost confirmată în studiile clinice controlate cu Cidofovir pentru tratamentul retinitei CMV la pacienții cu SIDA, care au demonstrat o întârziere semnificativă statistic în timp până la progresia retinitei CMV la pacienții tratați cu Cidofovir. Timpul mediu până la progresia retinitei în cele două studii de eficacitate (Studiile GS-93-106 și GS-93-105) a fost pentru grupurile de tratament de 120 de zile și nu a fost atins, iar pentru grupurile netratate (tratamentul amânat) au fost de 22 și 21 de zile respectiv.
În studiul GS-93-107 la pacienții care au recidivat după tratamentul cu alte medicamente, timpul mediu până la progresia retinitei a fost de 115 zile.
Rezistență virală: După selectarea in vitro a culturilor HCMV rezistente la ganciclovir, a fost observată rezistență încrucișată între ganciclovir și Cidofovir, cu mutații selectate de ganciclovir în gena ADN polimerazei HCMV, dar nu și cu mutații în gena UL97. Nu s-a observat rezistență încrucișată între foscarnet și Cidofovir cu mutanți selectați foscarnet. Mutații selectați de Cidofovir au prezentat mutație în gena ADN polimerazei și rezistență încrucișată la ganciclovir, dar au fost sensibili la foscarnet.
Distribuție: La sfârșitul unei administrări perfuzabile de 5 mg/kg de Cidofovir într-o oră, administrată concomitent cu probenecid, concentrația plasmatică medie (± SD) a fost de 19,6 (± 7,18) µg/ml. Valorile medii pentru clearance-ul seric total, volumul de distribuție la starea de echilibru și timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare au fost de 138 (± 36) mg/h/kg, 388 (± 125) mg/kg și 2,2 (± 0,5) h, respectiv. Cinetica independentă de doză a fost demonstrată cu doze individuale de Cidofovir administrate într-un interval cuprins între 3 și 7,5 mg/kg. Legarea in vitro de Cidofovir de proteinele plasmatice sau serice a fost de 10% sau mai puțin într-un interval de concentrație a Cidofovirului de la 0,25 la 25 µg/ml.
Excreție: principala cale de eliminare a Cidofovir a fost prin excreția renală a medicamentului nemodificat, prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. La pacienții cu funcție renală normală, 80 până la 100% din doza intravenoasă a fost colectată în urină sub formă de Cidofovir nemodificat în 24 de ore. Metaboliții cidofovirului nu au fost detectați în serul sau urina pacienților.
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
- Administrarea de Cidofovir este contraindicată la pacienții cărora nu li se poate administra probenecid sau alte medicamente derivate din sulfonamidă.
- Cidofovirul este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală.
- Este contraindicată administrarea concomitentă de Cidofovir cu alte medicamente potențial nefrotoxice.
- Este contraindicată injectarea directă intraoculară de Cidofovir; injecția directă poate fi asociată cu reduceri semnificative ale presiunii intraoculare și scăderea vederii
PRECAUȚII ȘI AVERTISMENTE: Cidofovirul a fost formulat numai pentru perfuzie intravenoasă și nu trebuie administrat prin alte metode, inclusiv prin injecție intraoculară sau local. Cidofovirul trebuie administrat numai prin perfuzie în vene cu circulație sanguină adecvată, permițând diluarea și distribuția rapidă. Siguranța și eficacitatea Cidofovirului nu au fost demonstrate în alte boli decât retinita CMV la adulții cu SIDA.
Insuficiență renală/Hemodializă: Tratamentul cu cidofovir nu trebuie inițiat la pacienții cu valori ale clearance-ului creatininei ≤ 55 ml/min sau proteinurie ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl), deoarece dozele optime de inducție și întreținere nu sunt cunoscute. cu insuficiență renală moderată sau severă. Eficacitatea și siguranța Cidofovirului în aceste condiții nu au fost stabilite.
Hemodializa cu flux ridicat a demonstrat capacitatea de a reduce concentrațiile plasmatice de Cidofovir cu aproximativ 75%. Fracția dozei extrase în timpul hemodializei este de 51,9 ± 11,0%.
Nefrotoxicitate: Principala toxicitate care limitează doza legată de administrarea de Cidofovir este nefrotoxicitatea sa, care este dependentă de doză. Siguranța Cidofovirului nu a fost evaluată la pacienții cărora li s-au administrat alți agenți despre care se știe că sunt potențial nefrotoxici (de exemplu: tenofovir, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, pentamidină intravenoasă, adefovir și vancomicină).
Cidofovir nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin fumarat de tenofovir disoproxil din cauza riscului sindromului Fanconi.
Se recomandă suspendarea tratamentului cu agenți potențial nefrotoxici cu cel puțin 7 zile înainte de începerea tratamentului cu Cidofovir.
Pacienții tratați cu Cidofovir 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg sau 10,0 mg/kg, fără probenecid concomitent, au dezvoltat dovezi ale leziunii celulare tubulare proximale, inclusiv glicozurie și fosfat redus, acid uric și bicarbonat seric și creșterea creatininei serice. . Semnele de nefrotoxicitate au fost parțial reversibile la unii pacienți. Utilizarea concomitentă a probenecidului este crucială pentru a reduce nefrotoxicitatea pronunțată a Cidofovir într-o măsură în care raportul beneficiu/risc al terapiei cu Cidofovir este acceptabil.
Prevenirea nefrotoxicității: Tratamentul trebuie însoțit de administrarea de probenecid oral și prehidratare intravenoasă adecvată cu soluție salină cu fiecare doză de Cidofovir. Toate studiile clinice legate de evaluarea eficacității clinice au fost efectuate utilizând administrarea concomitentă de probenecid și Cidofovir. 2 grame de probenecid trebuie administrate cu 3 ore înainte de doza de Cidofovir și 1 gram administrat la 2 și 8 ore după finalizarea perfuziei de Cidofovir de 1 oră (până la un total de 4 grame). Pentru a reduce potențialul de greață și/sau vărsături asociate cu administrarea de probenecid, pacienții trebuie sfătuiți să consume alimente înainte de a primi fiecare doză de probenecid. Poate fi necesar un antiemetic.