BOSUTINIB LA VADEMECUM IQB
DESCRIERE
Bosutinib este un inhibitor al tirozin kinazei utilizat în tratamentul leucemiei mieloide cronice rezistente la alți inhibitori ai tirozin kinazei, cum ar fi imatinib, nilotinib și dasatinib.
Mecanism de acțiune: bosutinib inhibă kinaza anormală Bcr-Abl care promovează leucemia mieloidă cronică prin legarea la domeniul kinazei acestei enzime. Bosutinib este, de asemenea, un inhibitor al familiei Src de kinaze, care include Src, Lyn și Hck; bosutinib inhibă minim receptorul PDGF și c-Kit.
In vitro, bosutinib inhibă proliferarea și supraviețuirea liniilor celulare cunoscute de leucemie mieloidă cronică, precum și a liniilor celulare de leucemie limfoblastică acută Ph + și a celulelor primare de leucemie mieloidă primară, obținute de la pacienți. Bosutinib inhibă 16 din 18 forme de Bcr-Abl rezistente la imatinib, exprimate în linii de celule mieloide murine. La șoarecii goi cu tumori mieloide murine, tratamentul cu bosutinib a redus dimensiunea tumorilor care exprimă forme de Bcr-Abl rezistente la imatinib. În plus, bosutinibul inhibă receptorii tirozin kinazei c-Fms, EphA și B, kinazele familiei Trk, kinazele familiei Axl, kinazele familiei Tec, unii membri ai familiei ErbB, tirozin kinaza non-asociată receptorului, serina familiei Ste20/treonina kinaze și două proteine kinaze dependente de calmodulină.
Farmacocinetica: după administrarea unei doze de 500 mg de bosutinib cu alimente la subiecți sănătoși,
Absorbția a fost relativ lentă, atingând concentrația maximă (tmax) la 6 ore. În acest moment, Cmax a fost de 112 ± 29 ng/ml, iar ASC a fost de 2740 ± 790 ng • h/ml.
Bosutinib are farmacoterapie liniară în doza de 200 până la 600 mg. Aportul de
alimentele au înmulțit Cmax cu 1,8 și ASC pentru bosutinib cu 1,7. Starea de echilibru este atinsă prin administrarea de doze repetate timp de 15 zile de busotinib, obținându-se o Cmax de 200 ± 12 ng/ml și o ASC medie a fost de 3650 ± 425 ng • h/ml. Solubilitatea bosutinibului este dependentă de pH și absorbția este redusă atunci când pH-ul gastric este crescut.
Volumul mediu de distribuție după o singură doză de 500 mg de bosutinib împreună cu alimente este de 9.560 ± 3.030 litri, ceea ce indică faptul că bosutinibul este foarte răspândit în țesuturile extravasculare.
Bosutinib este puternic legat de proteinele plasmatice umane (94% -96%), indiferent de concentrația sa în plasmă.
Bosuinib suferă predominant metabolism hepatic. Principalii metaboliți circulanți sunt bosutinibul clorurat de oxizi (M2) și bosutinibul N-demetilat (M5) și ca metabolit circulant secundar, N-oxidul de bosutinib (M6). Cei trei metaboliți au o activitate mai mică sau egală cu 5% din cea a bosutinibului asupra proliferării fibroblastelor transformate cu Src. În materiile fecale, principalele produse sunt bosutinibul nealterat și bosutinibul N-demetilat.
In vitro cu microzomi hepatici umani, izoenzima principală a citocromului P450 implicată în metabolismul bosutinibului este CYP3A4. Metabolismul bosutinibului nu a fost observat la CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A5.
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a busotinibului după o doză de 500 mg este de 34 de ore, iar clearance-ul mediu (Cl/F) este de 197 ± 57 l/h. În nouă zile se recuperează 94,6% din doza totală; principala cale de excreție este fecalele (91,3%), recuperându-se din urină doar 3,29% din doză.
Toxicitate: Au fost efectuate studii de toxicitate după doze repetate cu durata de până la șase luni la șobolani și până la nouă luni la câini. Semnele clinice de toxicitate au inclus modificări ale scaunului, care au fost asociate cu o scădere a aportului de alimente, precum și cu pierderea în greutate corporală care a dus uneori la moartea sau sacrificarea animalelor.
Histopatologic, s-au observat dilatarea lumenului intestinal, hiperplazia celulelor caliciforme, hemoragia, eroziunea și edemul tractului intestinal, precum și eritrocitoza sinusoidală și hemoragiile în ganglionii limfatici mezenterici. Ficatul a fost identificat și la șobolani ca un organ afectat de toxicitate, caracterizat printr-o creștere a greutății sale, corelată cu hipertrofia hepatocelulară, care a apărut în absența enzimelor hepatice crescute sau a semnelor microscopice ale citotoxicității hepatocelulare. Relevanța acestor descoperiri la om este necunoscută.
Bosutinibul oral la câini nu a produs modificări ale tensiunii arteriale, aritmii anormale atriale sau ventriculare sau prelungirea intervalelor PR, QRS sau QTc ale electrocardiogramei (ECG) la expuneri de până la dublu față de expunerea clinică la doză.500 mg. În schimb, a fost observată o creștere întârziată a ritmului cardiac. Într-un studiu intravenos la câini, s-au observat creșteri tranzitorii ale ritmului cardiac, scăderea tensiunii arteriale și prelungirea minimă a QTc (
În bateria standard de teste de mutageneză, bosutinibul sa dovedit a fi lipsit de efecte clastogene. Nu s-a observat activitate cancerigenă în studiile de 2 ani la șobolani.
În studiile privind fertilitatea la șobolani, s-a observat o ușoară scădere a fertilității la șobolanii masculi la doze> 30 mg/kg. La femele, cu doze> 3 mg/kg/zi, s-a observat o creștere a reabsorbției embrionilor, precum și reduceri ale numărului de implantări și embrioni viabile.
La iepuri cu doze toxice la mame, s-au observat anomalii fetale (fuziunea sternului și doi fături au prezentat diferite anomalii viscerale), precum și o ușoară reducere a greutății corporale a făturilor. Cea mai mare doză
testat ridicat la iepuri (10 mg/kg) care nu a provocat efecte adverse la făt echivalent cu 0,7 ori doza la om.
Bosutinib traversează bariera placentară și este excretat în laptele uman. În acesta din urmă, concentrația medicamentului este de 8 ori mai mare decât cea prezentă în plasmă.