Baze fiziopatologice pentru terapia steatohepatitei nealcoolice - Medwave
Acest text complet este transcrierea editată și revizuită a unei prelegeri susținute la Cursul IV Bienal Internațional de Științe în Gastroenterologie „Steatohepatita”, desfășurat la 8 septembrie 2001.
Organizat de: Societatea chiliană de gastroenterologie, Asociația chiliană de hepatologie și Asociația latino-americană pentru studiul ficatului (ALEH).
Editor științific: Dr. Juan Carlos Glasinovich.
Afectarea hepatică alcoolică și nealcoolică cuprinde un spectru larg de boli hepatice; Cu toate acestea, cel mai important lucru este de a preveni progresia către ciroză, deoarece această afecțiune este cea care provoacă cea mai mare parte a morbidității și mortalității.
În domeniul terapiei hepatice grase nealcoolice, practic nu s-a făcut încă nimic la om, dar s-a făcut în modele animale, din care au apărut câteva elemente potențial utile pentru tratarea acestei populații de pacienți. În aceste modele, s-a demonstrat că boala progresează în etape și că există mai multe episoade care pot declanșa debutul stadiului incipient și trecerea la stadiul intermediar. Leziunea care cauzează stadiul târziu al bolii este cea mai necunoscută, astfel încât eventualele tratamente sunt, deocamdată, orientate către stadiile anterioare.
Dezvoltarea etapei inițiale
Modelul mouse-ului OBOB A făcut posibilă studierea tratamentelor pentru stadiile incipiente ale bolii. Ipoteza acestui model este că prima lovit, sau impactul, care este steatoza, crește vulnerabilitatea pentru a doua, care este inflamația. De unde știi că mouse-ul OBOB prezintă steatoză, inflamația poate fi indusă prin introducerea unei lipopolizaharide (LPS) care induce evoluția către steatohepatită, pentru a studia factorii care cauzează steatoza, posibilele sale tratamente și perspectiva prevenirii steatohepatitei.
Soarecele OBOB este un model în care primul lovit s-a întâmplat deja; ficatul gras s-a dezvoltat spontan, prin urmare a primit deja primul atac, este deja vulnerabil. În fața unei secunde lovit, ca endotoxină care crește inflamația, va prezenta steatohepatită, care apare ușor la aceste animale vulnerabile la LPS și inflamație.
Soarecele OBOB este obez și se știe că mulți pacienți obezi au ficat gras non-alcoolic, ceea ce a sugerat că primul lovit Ar putea fi obezitate, deși există alte două alternative: deficitul de leptină și rezistența la insulină, deoarece ambele condiții sunt caracteristice șoarecelui. OBOB.
Obezitatea
Multă vreme s-a crezut că primul lovit a fost obezitate, până când unele laboratoare au indus anomalii ale factorilor de transcripție care reglementează diferențierea și dezvoltarea țesutului gras și au reușit să producă șoareci fără grăsime; cu toate acestea, au prezentat același fenotip ca șoarecii OBOB, adică ficat gras. De asemenea, au fost deficiente în leptină, deoarece este sintetizată din grăsimi și au fost rezistente la insulină.
Deși cele de mai sus nu au fost repetate la pacienți, aceste experimente pe animale indică faptul că primul lovit Nu este obezitate, deoarece atât grăsimea, cât și slaba au boala, ceea ce lasă deficiența de leptină și rezistența la insulină ca alternative.
Deficitul de leptină
Pentru a avansa această linie, șoarecilor obezi li s-a administrat leptină, care a devenit mai puțin rezistentă la insulină și steatoză parțial inversată. Când leptina a fost administrată șoarecilor slabi, s-au îmbunătățit și hiperinsulinemia, rezistența la insulină și degenerarea grăsimilor. Dacă acest lucru ar putea fi extrapolat la oameni, un posibil tratament pentru ficatul gras nealcoolic ar putea fi leptina.
Leptina a fost recunoscută inițial ca un hormon de reglare a apetitului, dar reglează și homeostazia energetică și acționează ca un modulator important al sistemului imunitar, ale cărui celule (macrofage și altele) au receptori pentru acesta. Macrofagele la șoareci sunt cunoscute de OBOB sunt anormale, deoarece prezintă modificări ale fagocitozei și producției de citokine și deficiențe în anumite populații limfocitare reglementate de macrofage. Când leptina este administrată șoarecilor obezi, îmbunătățește atât expresia genetică a citokinelor, cât și depresia limfocitară, ceea ce sugerează că leptina ar putea acționa indirect, prin sistemul imunitar.
Alți anchetatori au arătat că deficitul de leptină crește sensibilitatea la leziuni hepatice induse de toxine și este asociat cu anomalii ale macrofagelor și cu deficiența populațiilor de limfocite. Acest lucru se întâmplă chiar și la animalele normale cărora li se administrează anticorpi neutralizanți pentru leptină.
Leptina este un imunomodulator foarte important și unele dintre modificările pe care le prezintă acești pacienți ar putea fi legate de o deficiență a leptinei sau de o modificare a semnalelor acesteia, care oferă un posibil domeniu de tratament viitor. Deficitul de leptină este susceptibil să afecteze produsele imune și să facă hepatocitul mai vulnerabil la acțiunile toxice ale unor citokine. Cu toate acestea, leptina se produce în celulele adipoase, iar majoritatea persoanelor obeze au un număr mai mare din aceste celule, deci nivelul lor de leptină este mai mare; Acest lucru indică faptul că este probabil ca leptina să acționeze indirect, prin efectele sale asupra sistemului imunitar și că poate steatoza hepatică ar putea fi corectată prin manipularea unui alt efect al leptinei, care este îmbunătățirea rezistenței la insulină.