Șoarecii sma severi prezintă leziuni ale organelor care nu pot fi salvate cu terapia cu

organelor

  • Subiecte
  • rezumat
  • Introducere
  • Rezultate
  • JNJ-26481585 prezintă activitate prelungită și crește nivelurile de proteine ​​SMN la liniile celulare de fibroblaste primare ale pacientului la doze cu toxicitate scăzută
  • JNJ-26481585 îmbunătățește ușor fenotipul motor și greutatea șoarecilor cu SMA, dar nu poate depăși moartea prematură la aceste animale
  • JNJ-26481585 prezintă reglarea în sus a nivelurilor de proteine ​​SMN in vivo
  • Șoarecii SMA prezintă anomalii marcate în mai multe organe chiar înainte ca deficitele motorii să devină evidente
  • Defectele NMJ ale mușchiului TVA sunt îmbunătățite după tratamentul cu JNJ-26481585 la animalele cu SMA în stadiu târziu
  • Vasculatura musculaturii scheletice este grav afectată și nu prezintă o îmbunătățire semnificativă după tratamentul cu JNJ-26481585 la animalele cu SMA în stadiu incipient
  • Discuţie
  • Informatie suplimentara
  • Documente Word
  • Informatie suplimentara

Subiecte

  • Terapia medicamentoasă
  • Boli ale măduvei spinării

rezumat

Introducere

În lucrarea de față, studiem pan-HDACi JNJ-26481585, care este în prezent supus multor studii clinice antineoplazice de fază I și II (//www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=JNJ-26481585). 36, 37 JNJ-26481585 este un derivat al acidului hidroxamic, înrudit chimic cu LBH589, care este cel mai puternic HDACi în reglarea în sus a proteinei SMN în liniile celulare de fibroblasti ale pacienților umani studiați până acum. 26 Profilul farmacologic îmbunătățit și timpul de înjumătățire crescut al JNJ-26481585 în comparație cu LBH589 ne-au determinat să testăm acest compus in vitro și in vivo pentru beneficiul său în SMA. 38, 39

Pentru analiza in vivo, am folosit un model sever de șoarece SMA dezvoltat de un grup taiwanez. 40 O schemă de reproducere eficientă (Smn -/-; SMN2 tg/tg X Smn +/−) dezvoltată în laboratorul nostru a condus la 50% din fiecare așternut care dezvoltă SMA (Smn -/-; SMN2 tg/0) cu o supraviețuire medie de ∼ 10 zile în fundal pur BVF/N. Restul de 50% sunt purtători sănătoși de SMA (Smn +/−; SMN2 tg/0) și sunt folosiți ca martori. 30

Rezultate

JNJ-26481585 prezintă activitate prelungită și crește nivelurile de proteine ​​SMN la liniile celulare de fibroblaste primare ale pacientului la doze cu toxicitate scăzută

Îmbunătățirea performanței motorului și a progresiei în greutate la animalele cu SMA tratate cu JNJ-26481585. ( la ) Netratate (= Istorie naturală = NH) Animalele cu SMA se opresc în progresia greutății în jurul valorii de P5, în timp ce animalele tratate continuă să câștige în greutate până la P9, cu diferențe semnificative între P8 și P10. ( ) Animalele SMA NH netratate prezintă o scădere rapidă a performanței testului tubului. Animalele tratate cu JNJ-26481585 mențin performanța motorului până la P9; N = 19 (netratat), N = 18 (tratat cu JNJ-26481585). Barele arată media ± SD, ** = P