Polisulfatul de pentosan inhibă ateroscleroza la iepurii hiperlipidemici ereditari

polisulfatul

  • rezumat
  • Principal
  • REZULTATE
  • Progresia leziunilor aterosclerotice stabilite
  • Lipidele plasmatice
  • Activități MMP și TIMP în extracte aortice ex vivo
  • Activitatea MMP în monocite in vitro Da ex vivo
  • TNF α- NF indus- κ Activarea B și MAPK
  • DISCUŢIE

rezumat

Principal

Moleculele asemănătoare heparinei și heparinei scad proliferarea celulară, cresc producția netă de matrice extracelulară în diferite tipuri de celule și scad secreția in vitro a metaloproteinazei matriciale (MMP). 1, 2, 3, 4 Acumularea de celule de spumă derivate din macrofage în plăcile aterosclerotice este corelată cu eliberarea crescută a factorului de necroză tumorală α (TNF α) și MMP, 5, 6 care pot influența remodelarea vasculară și ruperea plăcii, precipitând astfel complicații acute, cum ar fi angina instabilă și infarctul miocardic acut. 7, 8, 9, 10, 11

Pentosan Polysulfate (PPS) este un preparat oral de tip heparinoid, lipsit în esență de activitate anticoagulantă și este aprobat pentru tratamentul cistitei interstițiale. 12 Am constatat anterior că tratamentul cu SPP previne dezvoltarea leziunilor inflamatorii cronice și a leziunilor histologice la șobolani nefrectomizați 5/6. 13 De asemenea, am constatat că PPS scade proliferarea celulelor mezangiale in vitro, 14 celule musculare netede vasculare umane derivate din grefe vasculare, 15 și celule musculare netede obținute din interstitiul prostatei. 16 În plus, PPS crește secreția de MMP-2 și stimulează producția de inhibitor al metaloproteinazei tisulare (TIMP) -1 și eliminarea TIMP-3 de pe suprafața celulelor mezangiale. 14

În acest studiu, am investigat efectul tratamentului oral PPS asupra progresiei leziunilor aterosclerotice stabilite la iepurii hiperlipidemici ereditari Watanabe (WHHL). 17 Am examinat efectul SPP asupra leziunilor aterosclerotice stabilite ca dovezi relevante din punct de vedere clinic și cele mai stricte ale eficacității SPP.

REZULTATE

Progresia leziunilor aterosclerotice stabilite

Activitatea metaloproteinazei matriciale (MMP) în monocite-macrofage. Celulele U937 pro-monocitice umane sau monocitele derivate din sângele periferic uman (PBM) au fost stimulate în mediu RPMI suplimentat cu 10% ser fetal bovin (FBS) cu 10% factor de necroză tumorală α (TNF α)/ml, în prezența sau absența polisulfat de pentosan (PPS) (100 μg/ml) sau heparină (100 μg/ml), incubat la 37 ° C timp de 3 ore, și apoi în ser albumină serică (BSA) mediu fără ser la 0,1% timp de 16-18 ore, așa cum este detaliat în secțiunea Materiale și metode. ( la ) Analiza zimografică reprezentativă a supernatantelor celulare U937. ( ) Activitatea MMP-2 a fost cuantificată prin densitometrie în supernatantele celulare U937 nestimulate. Bar deschis, fără tratament; bare umplute, tratament cu 100 μg/ml de PPS. Datele sunt exprimate ca procent de control (celule U937 nestimulate). Sunt arătate media ± sem a cinci experimente independente. ** P * P ** P * P ** P

Modularea protein kinazei activate cu mitogen (MAPK) și activarea factorului nuclear κ B (NF- κ B) în celulele RAW. ( la ) Celulele RAW au fost tratate cu factor de necroză tumorală α (TNF α) (10 ng/ml) în prezența sau absența pentosanului polisulfat (PPS) (400 μg/ml) și nivelurile fosforilate și totale JNK, I κ B și p38 au fost determinate de Western blot. Aceleași membrane au fost sondate cu β-actină pentru a evalua încărcarea proteinelor. Expresia relativă a p-JNK, pI κ B, p-p38 la β-actină ( - d, respectiv; # P * P ¶ P 13, 24, 25 Prin urmare, este rezonabil să concluzionăm că inhibarea progresiei aterosclerozei indusă de tratamentul PPS la iepurii WHHL nu este mediată de o reducere a nivelului tensiunii arteriale.