Nefrologia complexului de scleroză tuberoasă (TSC) actualizată

Acces gratuit, tratat electronic actualizabil.
Navigator de subiecte de cunoaștere a nefrologiei.

Ediția Grupului Editorial Nefrologie al Societății Spaniole de Nefrologie.
Consultați alte publicații ale S.E.N.

Editorii

Elena Garcia de Vinuesa

Nicolas Roberto Robles.

Serviciul de Nefrologie. Spitalul Universitar Badajoz.

Complexul de scleroză tuberoasă (TSC) este o boală rară (1/6.000-10.000), ereditară, multisistemică și cu un spectru fenotipic larg [1].

TSC este un sindrom caracterizat prin dezvoltarea tumorilor benigne în mai multe organe, cauzate de mutații în TSC1 sau TSC2, care codifică hamartina și respectiv tuberina. Proteine care acționează ca un complex care inhibă MTOR (ținta mamiferică a rapamicinei) care mediază creșterea și proliferarea celulelor. Pierderea acestor proteine duce la creșterea și proliferarea celulelor în diferite organe. Organele cel mai frecvent afectate sunt sistemul nervos central, retina, pielea, plămânul, rinichii și inima. Manifestările clinice sunt progresive și se modifică odată cu vârsta. Unele dintre complicații pun viața în pericol, făcând esențiale revizuirile clinice protocolate.

TSC este o boală extrem de variabilă în expresia sa în ceea ce privește vârsta de debut, severitatea bolii și diferitele semne și simptome care rezultă dintr-un genotip. Poate varia chiar substanțial între indivizii afectați din cadrul aceleiași familii.

Este o boală ereditară autozomală dominantă, cu o penetranță foarte mare, aproape de 100% și o expresivitate foarte variabilă. TSC este cauzat de o mutație care inactivează una dintre alelele TSC1 la 9q34 [2] sau TSC2 la 16p13. Mutațiile apar mult mai frecvent în TSC2.

Pot apărea mutații de novo, de până la 4 ori mai frecvente în mutațiile TSC2.

În 2012, a fost efectuată o actualizare internațională a criteriilor de diagnostic, unde cea mai notabilă schimbare a fost includerea studiilor moleculare ca fiind suficiente pentru diagnostic [3] (Tabelul 1).

Managementul adecvat diagnostic-terapeutic al TSC necesită coordonarea între mai multe specialități pediatrice și adulți.

MANIFESTĂRI RENALE: CLINIC ȘI DIAGNOSTIC

Cea mai frecventă implicare clinică a TSC este sistemul nervos central. A doua manifestare este renală și potențial cea cu cel mai prost prognostic [4].

Cele mai frecvente patologii renale sunt angiomiolipomele (LMA), chisturile renale și, rareori, tumorile renale, dintre care majoritatea sunt celule clare. Tumorile renale maligne apar de obicei la pacienții mai tineri decât la populația generală (Angiomiolipomele

Angiomiolipomele (LMA) sunt tumori benigne derivate din celulele endoteliale (PEComas), legate de modificările genetice ale TSC cu rol important în reglarea căii Rheb/mTOR/p70S6K [6]. Acestea sunt compuse din țesut adipos, mușchi netezi și vase de sânge [2]. Aceste tumori apar dintr-o proliferare clonală a celulelor epitelioide distribuite în jurul vaselor de sânge. LMA asociate cu TSC variază în mărime și sunt de obicei multiple și bilaterale [7]. Este cea mai frecventă leziune renală la pacienții cu TSC (prevalență 55% -80%) [5]. Optzeci la sută din LMA din populație sunt sporadice (frecvente la femei, unilaterale, de dimensiuni mai mici și debut în a patra până la a șasea decadă de viață) și au caracteristici diferențiale cu LAM asociate cu TSC [5]. Creșterea este mai rapidă la femeile tratate cu estrogen și la fetele prepubertale, sugerând un anumit efect hormonal asupra dezvoltării lor [8].

LMA sunt cauza majoră a morbidității și mortalității la adulții cu TSC [4]. Principala sa complicație este sângerarea spontană. Riscul de sângerare semnificativă este legat de gradul de vascularizație, dimensiunea LMA și anevrismele din cadrul acesteia. Există un risc crescut de sângerare, datorită riscului crescut de rupere a LMA, atunci când se prezintă: leziuni> 4 cm sau microaneurisme> 5 mm. Este dificil de diagnosticat în cadrul testelor de bază de rutină [9] [10] și poate crește riscul în timpul sarcinii. LMA asociate cu TSC au o rată de rupere și sângerare între 21 și 100%, conform seriei publicate.

Există 2 tipuri histologice de LMA: clasic (conținut de grăsimi) și atipic (cu conținut scăzut de grăsimi), în până la 1/3 din cazuri. LMA clasice au de obicei un prognostic bun. Varianta epitelioidă este o LMA atipică cu peste 10% celule epitelioide (celule cu citoplasmă eozinofilă și granulară abundentă), care poate suferi transformări maligne [11]. La pacienții cu TSC, coexistența ambelor tipuri de LMA este frecventă [7].

Diagnosticul și urmărirea se fac prin teste imagistice. Ecografia este utilă ca prim test în TSC. Este imprecis în LMA mici, exofitice, care pot fi confundate cu grăsimea perirenală. Într-o leziune hiperecogenă cu LMA suspectată la un pacient cu TSC, aceasta trebuie confirmată cu CT sau RMN [7] [12].

Studiul angiografic CT sau RMN cu reconstrucție vasculară este alegerea de a efectua o cartografiere vasculară a leziunii preventiv în LAM> 3 cm sau după sângerări active pentru a localiza punctul de sângerare. RMN este tehnica de alegere pentru diagnosticul inițial și urmărire.

Diagnosticul diferențial al LMA se face cu tumori retroperitoneale și tumori renale maligne [7] [13] [14]. În cazurile îndoielnice, se va efectua o biopsie a leziunii [7] [15], cu analiza țesuturilor folosind tehnici imunohistochimice specifice. Se recomandă urmărirea radiologică din cauza riscului de hemoragie retroperitoneală și malignitate (deși este rar). Sângerarea spontană poate fi o complicație care pune viața în pericol. Riscul de sângerare crește în funcție de dimensiunea LMA [16]. În chisturile renale AML

Chisturile renale din TSC sunt a doua manifestare renală după LMA [18] [19]. Incidența sa aproximativă este de 45%. Acestea sunt mai frecvente la pacienții cu mutație a genei TSC2, mai ales dacă mutația TSC2 este trunchiată [5] [20]. Se pot prezenta ca chisturi simple corticale simple sau multiple, sau cu nefromegalie chistică asociată cu boală renală polichistică autosomală dominantă.

Chisturi renale unice sau multiple: sunt de obicei asimptomatice, deși în mod excepțional, atunci când sunt mari pot fi complicate. Prevalența crește odată cu vârsta și este mai frecventă la bărbați. Diagnosticul său se face prin ultrasunete. Leziunile chistice izolate nu necesită monitorizare specifică. Cu toate acestea, pacienții cu TSC și chisturi izolate necesită supraveghere, deoarece majoritatea vor dezvolta LMA odată cu vârsta. Nu necesită tratament specific, au un impact clinic redus și nu necesită de obicei un management complex [3] [4].

Sindromul genetic alăturat: o minoritate (2-3%) dintre pacienții cu TSC au sindromul genei adiacente TSC2/PKD1 (boala renală polichistică autozomală dominantă (ADPKD) tip 1 cu scleroză tuberoasă). Gena TSC2, responsabilă de scleroza tuberoasă, este localizată pe cromozomul 16p13.3, adiacent genei pentru boala renală polichistică autozomală dominantă PKD1. O deleție mare poate afecta ambele gene, producând așa-numitul „sindrom de deleție a genei adiacente TSC2/PKD1” (MIM # 600273) [21].