AGOMELATINA ÎN VADEMECUM
DESCRIERE
Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 și MT2) și un antagonist 5-HT2C. Se utilizează în tratamentul depresiei.
Mecanism de acțiune: Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 și MT2) și un antagonist 5-HT2C. Nu are efecte asupra absorbției monoaminei și nu are afinitate pentru receptorii adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici și benzodiazepinici.
Agomelatina resincronizează ritmurile circadiene în modele animale de tulburare a ritmului circadian. Agomelatina crește în mod specific eliberarea de dopamină și norepinefrină în cortexul frontal, fără a afecta nivelurile extracelulare de serotonină.
La modelele animale de depresie (test de neputință învățat, test de lipsă de speranță, stres cronic ușor) s-a demonstrat că agomelatina exercită un efect antidepresiv, precum și la modelele cu desincronizare a ritmului circadian sau legate de stres și anxietate.
La om, agomelatina are efecte pozitive asupra modificării fazei; induce o avansare a fazei de somn, o scădere a temperaturii corpului și eliberarea de melatonină.
Farmacocinetica: după administrarea unei doze orale, agomelatina este absorbită rapid și bine (> 80%). Biodisponibilitatea absolută este scăzută (
Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 1-2 ore după administrare. Farmacocinetica agomelatinei este liniară și, în intervalul de doze terapeutice, expunerea sistemică la agomelatină crește în mod proporțional cu doza. Cu doze mai mari, se observă o saturație, primul efect de trecere.
Ingerarea alimentelor (alimente normale sau bogate în grăsimi) nu modifică biodisponibilitatea sau rata de absorbție. Variabilitatea crește cu alimentele bogate în grăsimi.
Volumul de distribuție la echilibru este de aproximativ 35 L și legarea proteinelor plasmatice este de 95%, indiferent de concentrație și nu se modifică odată cu vârsta sau la pacienții cu insuficiență renală, dar fracția liberă este dublă la pacienții cu insuficiență hepatică.
După administrarea orală, agomelatina este metabolizată rapid, în principal de izoenzima hepatică CYP 1A2; Izoenzimele CYP2C9 și CYP2C19 sunt, de asemenea, implicate, dar cu o contribuție mai mică.
Principalii metaboliți, agomelatina hidroxilată și demetilată, nu au activitate, se conjugă rapid și sunt excretați în urină. Eliminarea este rapidă, timpul de înjumătățire plasmatică variază între 1 și 2 ore, iar clearance-ul este ridicat (aproximativ 1.100 ml/min) și este în esență metabolic. Excreția este în principal urinară (80%) sub formă de metaboliți.
Pacienți cu insuficiență renală: Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă, deși parametrii farmacocinetici nu par să varieze semnificativ.
Insuficiență hepatică: la insuficiența hepatică cronică ușoară (Child-Pugh tip A) sau moderată (Child-Pugh tip B), expunerea la 25 mg agomelatină a crescut substanțial (de 70 de ori respectiv 140 de ori), în comparație cu pacienții normali.
Toxicitate: Agomelatina nu are niciun efect asupra curentului hERG (Eter uman-Go-go Related Gene) sau asupra potențialului de acțiune al celulelor Purkinje la câine. De asemenea, nu a prezentat proprietăți proconvulsivante la doze intraperitoneale de până la 128 mg/kg la șoareci și șobolani.
În studiile de toxicitate acută și cronică la șoareci, șobolani și maimuțe, agomelatina a arătat efecte sedative. Hepatotoxicitatea nu a fost observată la niciuna dintre aceste specii.
În studiile de carcinogeneză, agomelatina a indus o creștere a incidenței tumorilor hepatice la șobolan și șoarece, la o doză de cel puțin 110 ori mai mare decât doza terapeutică. Tumorile hepatice sunt cel mai probabil legate de inducerea enzimelor specifice rozătoarelor.
Frecvența fibroadenoamelor mamare benigne observate la șobolan a crescut odată cu expuneri ridicate (de 60 de ori expunerea la doza terapeutică) rămânând în intervalul de control.
Agomelatina traversează bariera placentară și poate fi detectată la fetuții șobolanilor însărcinați.
În studiile privind funcția de reproducere la șobolan și la iepure, nu s-au evidențiat efecte ale agomelatinei asupra fertilității, dezvoltării embrion-fetale și dezvoltării pre- și postnatală.
O serie de studii standard de genotoxicitate in vitro și in vivo au concluzionat că agomelatina nu are potențial mutagen sau clastogen.
INDICAȚII ȘI DOZARE
TTratamentul episoadelor depresive majore la adulți:
- Adulți: doza recomandată este de 25 mg o dată pe zi pe cale orală, înainte de culcare. După două săptămâni de tratament, dacă nu se ameliorează simptomele, doza poate fi crescută la 50 mg o dată pe zi, înainte de culcare.
Testele funcției hepatice trebuie efectuate la toți pacienții la începutul tratamentului și apoi periodic după aproximativ șase săptămâni, douăsprezece săptămâni și douăzeci și patru de săptămâni și, după aceea, când este indicat clinic.
Pacienții cu depresie trebuie tratați pentru o perioadă suficientă de timp, cel puțin 6 luni, pentru a se asigura că nu prezintă simptome. - Copii: Siguranța și eficacitatea agomelatinei la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
- Vârstnici: eficacitatea și siguranța la pacienții vârstnici (> 65 de ani) nu au fost studiate suficient. Datele clinice sunt limitate cu privire la utilizarea agomelatinei la pacienții vârstnici - 65 de ani cu episoade de depresie majoră. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când se prescrie agomelatină acestor pacienți.